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1、Exosome 一种新型的潜在的抗肿瘤疫苗 【关键词】 树突状细胞 肿瘤细胞 胞外体 免疫治疗 胞外体是真核细胞释放的, 含有多种细胞膜分子以及相关蛋 白的小囊泡。系由细胞内的多泡体(multivesicular bodies, MVBs) 膜与细胞膜融合后释放到细胞外环境中囊泡状结构, 被称之为胞外体 （exosome, EXO）多种类型细胞均能以这种胞外分泌的方式释放 EXO。 。抗原提呈细胞（APC）, 如树突状细胞 (dendritic cells, DC)、 B 细胞, T 细胞、肥大细胞、肠上皮细胞以及肿瘤细胞等均可释放 EXO 1, 2 APC 分泌的 EXO 富含 MHC 。I
2、、 II 及共刺激分子, 在动物 模型中能够发挥有效的免疫刺激作用和抗肿瘤免疫3 1998 年首次 。应用负载肿瘤抗原的 DC 释放的 EXO（dendritic cell derived exosome, Dexo）免疫小鼠成功使荷瘤小鼠的肿瘤消退4 。这一研究 结果激起了对应用胞外体进行肿瘤的免疫治疗兴趣。目前已完成了两 个应用 Dexo 治疗恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌的临床实验3 现就 。DC 胞外体 Dexo 和肿瘤细胞胞外体 (tumor cell derived exosomes, Texo)的生物学特性作一综述, 重点介绍其免疫活性以及基于 EXO 的 肿瘤免疫治疗的研究进展。
3、1 胞外体的生物发生学及其成份 Trams 等在 1981 年首先在正常细胞和肿瘤细胞的培养上清液 1中发现并描述了一种囊泡结构, 6 年后 Johnstone 等从网织红细胞的 培养上清液中分离纯化了这种囊泡, 并将其命名为胞外体 (exosome) 。胞外体在电镜下呈典型的杯状,由双层脂质膜包绕的扁 平半球体, 直径约 50100 nm, 这些特征与 MVBs 内部小囊泡相一致 3 胞外体携带来源细胞的一些特定的膜蛋白、 胞质溶胶蛋白及脂 。质进入细胞外环境中。这些 EXO 可作为细胞功能的使者, 参与多种生 理及病理生理过程。多种造血和非造血细胞以及多种肿瘤细胞等均能 释放 EXO3 。
4、EXO 的组成成分随细胞来源不同而有所差异。Dexo 包含有多 种胞质蛋白(如 Annexin II, 热休克同源蛋白 Hsc73), 几种膜蛋白(如 MHC II 类分子, 共刺激分子及 CD9 等)。近年来对 EXO 的蛋白组学 分析结果显示, EXO 含有胞质蛋白主要有以下两类: (1)细胞内普遍存 在的蛋白: 微管蛋白、 肌动蛋白及其结合蛋白、 Annexin、 以及 Rab 蛋白以及一些信号转导分子如蛋白激酶, 14 33 以及 G 蛋白异三 聚 体 等 5 。 其 中 最 丰 富 的 蛋 白 成 分 之 一 是 四 次 跨 膜 蛋 白 （tetraspanins, TS） 蛋白家族
5、, 包括 CD9、CD63、 CD37、CD53、CD81 和 CD823, 5 。在细胞膜, TS 形成一个参与一系列具有重要生理作 用的蛋白有关的脂蛋白区, 这些蛋白包括整合素、抗原提呈分子以及 受体等, 在 EXO 与细胞的黏附、融合以及免疫刺激方面发挥重要的作 用。 时他们在蛋白肽与 MHC 同I 类 和 II 类分子形成大的蛋白复合 物方面也发挥重要的作用6 (2)与细胞特殊功 EXO 能有关的蛋白: 。2如 Dexo 含有 MHC I 类和 II 类分子、 共刺激分子以及热休克蛋白 等。这些蛋白可能直接参与胞外体与细胞之间的分子传输, 同时也参 与了抗原肽与 MHC I 类分子的结
6、合和装配。 Hsc70 是 Dexo 的一个主 要的蛋白成分, 与其在 APC 表面受体的作用引发了一系列诱导初始免 疫的反应7 。最近的研究显示, Dexo 除了表达上述膜分子外, 还表 达 CD54、 CD11c、 CCR7、 Toll like receptor (TLR)4, TLR9 以 及 MyD88 等3, 8 其他负载在胞外体上的分子还有 MFG 。E8（milk fat globule EGF factor 8）/lactadherin, 在小鼠 DC 以及一些肿瘤 细胞的 EXO 中比较丰富3 。由于该分子含有介导结合anb3 和a nb5 整合素的 RGD 基元, 因此认
7、为该分子在介导 EXO 结合到表达 整合素的 APCs 上起重要作用 3 最近的研究还显示 lactadherin 参 。 与了血管内皮细胞生长因子依赖性的血管再生9, 提示, 负载 lactadherin 的 EXO 对那些需要血管再生的治疗也许是有益的。另外 在一些肿瘤细胞的 Texo 中也发现有 lactadherin 表达。提示其可能 与一些因子协同地刺激肿瘤微环境中的新生血管形成而促进肿瘤的生 长。Annexins 是钙依赖的磷脂结合蛋白, 在细胞膜转运、离子通道活 性的调节、以及炎症反应中发挥作用10 。2 胞外体的分离和纯化 EXO 的密度为 1.131.19 g/mL。这种生物学特性使得从细胞 培养液, 血液以及肿瘤性渗出液等体液中分离纯化 EXO 成为可能 3 。 3
