《非诺贝特-羟丙基-β-环糊精固体分散体的制备及体外表征》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非诺贝特-羟丙基-β-环糊精固体分散体的制备及体外表征（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、非诺贝特-羟丙基-P-环糊精固体分散体的制备及体外表征谷福根;徐丽艳;高源源;吴春芝【摘要】Objective To prepare a water-insoluble drug fenofibrate (FNB) solid dispersion and investigate its related characteristics. Methods The FNB solid dispersion was prepared by using HP-0-CD as carrier material. The drug encapsulation efficiency,physical pha
2、se identification and in vitro dissolution test of the FNB solid dispersion were also accomplished. Results The FNB solid dispersion formed with HP-0-CD existed in an amorphous form. The in vitro dissolution of FNB from the solid dispersion was more rapid than that from the intact drug. Conclusion H
3、P-0-CD may use as a good carrier in the preparation of FNB solid dispersion.%目 的：制 备水难溶性药物非诺贝特(Fenofibrate,FNB)的固体分散体并进行体外表征。方法 以羟丙-P-环糊精(HP-P-CD)为载体材料，制备FNB的固体分散体，测定药物的包合 率并进行物相鉴定及其体外溶出度考察。结果FNB与HP-P-CD确已形成了固体 分散体，且药物主要以无定型形式存在。固体分散体中FNB的体外溶出速率较原药 显著提高。结论HP-P-CD可用作FNB固体分散体制备的良好载体材料。【期刊名称】 实用药物与临床年(
4、卷),期】 2015(000)007【总页数】5页(P819-822,823)【关键词】非诺贝特；HP-p-CD;固体分散体;物相鉴定;溶出度作 者】 谷福根;徐丽艳;高源源;吴春芝【作者单位】内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特010050;内蒙古医科大学药学 院，呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院，呼和浩特010110;内蒙古医科大 学附属医院，呼和浩特010050【正文语种】中文非诺贝特（Fenofibrate , FNB）为第3代氯贝丁酯类降血脂药，临床上可用于治疗 高三酰甘油血症、高胆固醇血症及混合型高脂蛋白血症，具有疗效确切、毒副作用 小、耐受性良好等特点1。但该药几乎不溶于水
5、，其口服制剂体内吸收差，生物 利用度低，严重影响其疗效2-3。由于水难溶性药物的体外溶出通常是其体内吸 收的限速步骤4，故改善此类药物的溶出度是提高其体内生物利用度及临床疗效 的非常有效手段。固体分散体技术是制剂学中解决水难溶性药物溶出度差的常用手 段之一5-6。在药物固体分散体的制备中，常采用水溶性PEG、PVP、糖、有机 酸等材料作为载体，而以p-CD或其衍生物作为固体分散体载体的研究迄今国内未 见报道，国外鲜有研究报道刀。羟丙-p-环糊精（HP-p-CD）是一种非常重要的P- CD 的水溶性衍生物，具有水溶性好、安全性高等优点8。笔者在前期研究中发现， HP-p-CD在水溶液中可明显增加
6、FNB的溶解度9，但由于该药物的分子体积较 大，与HP-p-CD所形成超分子结构包合物的稳定性较差，从而导致药物的包合率 较低，对药物溶出改善效果也不够理想。鉴于上述分析，本文首次尝试以HP-p- CD作为载体材料，采用常用固体分散体制备方法，制备FNB的固体分散体并考 察其体外溶出行为，旨在为今后研究开发该药物的高生物利用度制剂提供重要理论 依据。1.1仪器UV-2401PC紫外分光光度计（日本岛津）；AB265-S型电子天平（瑞士梅 特勒-托利多公司）；SHZ-88A型往复水浴恒温振荡器（太仓市实验设备厂）；HJ-5 多功能恒温搅拌器（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）；KQ2200B型超
7、声波清 洗器（昆山市超声仪器有限公司）；DFH型集热式磁力加热搅拌器（江苏省金坛市荣 华仪器制造有限公司）；DHG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有 限公司）；ZRS-8智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Advance D8型X-射线粉 末衍射仪（德国Bruker公司）；NETZSCH STA 409 PC/PG热分析仪（德国耐驰仪 器制造有限公司）。1.2 试药非诺贝特（批号：20091208，纯度100.3%，武汉银河化工有限公司） ； 羟丙-P环糊精（批号：20091208，纯度99%，山东新大精细化工有限公司）；十二 烷基硫酸钠（AR，批号：20040520 ,天津
8、市凯通化学试剂有限公司），其他试剂均 为分析纯。2.1 FNB分析方法的建立102.1.1测定波长的选择精密称取FNB 2.0 mg于100 mL量瓶中，分别加入乙腈和 50%乙腈溶液适量，超声使溶解，放冷至室温，以对应溶剂稀释至刻度，摇匀， 即得 2 种溶剂配制的 FNB 对照品溶液。将上述对照品溶液分别以相应溶剂为空白， 于紫外分光光度计在200-400 nm波长范围内扫描，测定最大吸收波长。结果测 得FNB在乙腈中的最大吸收波长为280 nm，在50%乙腈中的最大吸收波长为288 nm。2.1.2 HP-P-CD紫外光谱的测定称取HP-P-CD 5 mg ,置于10 mL量瓶中，分 别加
9、入乙腈或50%的乙腈5 mL，超声处理5 min，放冷至室温，加对应溶剂至刻 度，摇匀，以0.45 pm微孔滤膜过滤后，取续滤液，以对应溶剂为空白，于紫外 分光光度计在200-400 nm波长范围内扫描。结果可见，HP-0-CD在上述波长 范围内几乎无吸收，不干扰FNB的测定。2.1.3标准曲线的制备精密量取上述以乙腈配制的FNB对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0 mL于10 mL量瓶中，用乙腈为溶剂定容，摇匀，即得浓度 分别为2.3、4.6、7.0、9.3、11.6、13.9、16.2 pg/mL的药物标准溶液，以乙腈 为空白，在280 nm波长处测定其吸光度。
10、以吸光度(Y)为纵坐标、药物浓度(X)为 横坐标作线性回归，结果求得标准曲线为：Y=0.047 7 X+0.013 3(r=0.999 9， n=7)，表明在上述浓度范围内FNB的吸光度与其浓度呈良好线性关系；同法，精 密量取上述以50%乙腈为溶剂的FNB对照品溶液，以50%乙腈为溶剂依法配制 系列FNB标准溶液，以50%乙腈为空白，在288 nm波长处测定吸光度并绘制标 准曲线。结果求得标准曲线方程为：Y=0.046 2 X+0.010 2(r=0.999 3，n=7)， 表明在上述浓度范围内FNB的吸光度与其浓度呈良好线性关系。2.1.4方法回收率的测定按1:1克分子比分别精密称取FNB与
11、HP-P-CD，二者 混合后，以乙腈为溶剂，依次配制FNB浓度分别为4.7、9.4、14.1 pg/mL的混 合溶液。以0.45 pm微孔滤膜过滤后，取续滤液，以乙腈为空白，在280 nm波 长处测定吸光度，并根据上述对应的标准曲线方程，计算FNB的浓度并计算方法 的回收率，测定结果见表1。同法，以50%乙腈为溶剂，依次配制低、中、高不 同浓度的1:1克分子比FNB与HP-P-CD混合液，以50%乙腈为空白，在288 nm 波长处测定吸光度，再根据对应标准曲线方程，计算药物浓度及方法的回收率， 测定结果见表2。可见，采用乙腈或50%的乙腈，FNB测定方法的回收率符合要 求。2.2固体分散体的制
12、备按药物与HP-P-CD的克分子比为1:1,称取FNB 0.4 g , 以2 mL丙酮溶解后，在不断研磨下，将药液缓缓滴加到盛有1.6 g的HP-p-CD 固体粉末的乳钵中，待滴加完毕后，继续研磨至均匀后，将所得产物置于真空干燥 器中，于60 C,真空度为-0.09 kPa的条件下，减压干燥2 h，放冷至室温，取出 固体产物，过80目筛后，即得。2.3包合率的测定精密称取上述FNB固体分散体5.0 mg，置于25 mL量瓶中， 份用50%乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液3 mL于10 mL量 瓶中，以50%乙腈稀释至刻度，摇匀，以50%乙腈为空白，于紫外分光光度计在288 nm波长
13、测定吸光度，代入对应的标准曲线方程，计算固体分散体中FNB的 总浓度(Ct)。另一份FNB固体分散体，以乙腈为溶剂，同法处理后，以乙腈为空 白，在280 nm波长测定吸光度，并代入对应的标准曲线方程，计算固体分散体 中游离的FNB的浓度(Cf)。最后根据公式：包合率(K，%) = (1-Cf/Ct)*100，计算 药物的包合率。结果测得所制备3批FNB固体分散体中药物的平均包合率为 3.23%0.38%(n = 3)。可见，在FNB固体分散体中药物的包合率很低。2.4 固体分散体的物相鉴定2.4.1差示热量扫描法(DSC)分别测定FNB原药、HP-0-CD、克分子比1:1的物 理混合物及FNB
14、-HP-P-CD固体分散体的DSC图谱，测定条件：以a-AI2O3为 参比，在氮气保护下，升温速率为：10 C/min,温度从30 C升至250 C,测定 结果见图1。可见,FNB在8090 C内有一明显的吸热峰存在，HP-P-CD在此 温度范围内无明显吸热峰，而物理混合物存在一小的吸热峰，且其位置与FNB的 吸热峰较接近；固体分散体也存在吸热峰，但出峰早于物理混合物，说明有新物相 形成。2.4.2 X-射线粉末衍射分析(XRD)分别测定FNB原药、HP-0-CD、克分子比1:1 的物理混合物及FNB-HP-P-CD固体分散体的XRD图谱，测试条件：Cu-Ka辐射， 管电压为40 kV,电流4
15、0 mV,扫描步长0.05。，扫描速度5 /min,扫描角度 范围570。测定结果见图2。可见，FNB原药有非常强的多个晶体衍射峰存在， 而HP-P-CD并无衍射峰存在，物理混合物有多个衍射峰存在，固体分散体与物理 混合物相比，衍射峰数量明显减小且强度较小，说明在FNB固体分散体中，药物 的存在形式与物理混合物有明显差异。2.5 溶出度的考察11-122.5.1标准曲线的制备精密称量FNB 10 mg，置于50 mL量瓶中，加无水乙醇5 mL使溶解，用1%的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取上 述溶液5 mL置于50 mL量瓶中，用1%的SDS溶液稀释至刻度，摇匀，即得浓
16、度为20 pg/mL的FNB标准溶液。精密吸取上述标准溶液2.5、3.75、5.0、6.25、 7.5、8.25 mL 于 10 mL 量瓶中，配制浓度为 5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、16.5 pg/mL的FNB系列溶液，以1% SDS溶液为空白，在290 nm处测定吸光度(Y), 以FNB浓度(C)为横坐标、吸光度(A)为纵坐标，作线性回归，结果求得标准曲线 方程为：A=0.444 C+0.014 2(r=0.999 8 , n=6)。表明在上述浓度范围内FNB的 吸光度与其浓度呈良好线性关系。2.5.2 溶出度的测定按照2010年版中国药典(二部)附录中溶出度测定法第二 法(浆法)，依法测定。分别称取FNB原药25 mg及相当量的药物固体分散体，以 900 mL的1% SDS溶液为溶出介质，在测定温度为(370.5)工、转速为100 r/min的条件下，分别于投入溶出杯后5、10、15、2
