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1、2022新辅助免疫治疗MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌策略（全文）2022年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA ）正式批准替 雷利珠单抗用于经治局部晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H ）或错配修复基因缺陷型（dMMR ）实体瘤成人患者，为包括结直肠癌（CRC ）在内的多种晚期实体瘤治疗带来了新选择与新希望。MSI-H/dMMR型LACRC对传统新辅助治疗方案敏感性较卑微卫星不稳定性（MSI ）是指由于DNA复制时插入或缺失突变引起的 微卫星（MS ）序列长度或碱基发生改变的现象，通常由错配修复基因 缺陷（dMMR导致。根据MSI的程度 其可以分为微卫星稳定MSS
2、）、 微卫星低度不稳定性（MSI-L ）和微卫星高度不稳定性（MSI-H ） 0 MSI-H常见于子宫内膜癌、胃癌和CRC等实体瘤。在CRC中， MSI-H/dMMR的发生率约为12%15%。近年来,标准化手术和新辅助治疗的进步降低了 LACRC术后复发风 险，改善了 LACRC的预后，但MSI-H/dMMR患者对当前的新辅助 治疗敏感性较低。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO ）年会上报告的 FoxTROT研究显示，新辅助化疗在MSI-H/dMMR LACRC患者中的 有效率仅为4.7% ;纪念斯隆-凯特琳癌症中心2020年报告的一项研 究显示,采用FOLFOX方案新辅助治疗CRC , M
3、SI-H/dMMR组中 29%的患者出现进展，而错配修复功能正常（pMMR ）组中无一例患 者出现进展。这两项研究说明，大多数MSI-H/dMMR型CRC患者不 能从FOLFOX新辅助治疗中获益。新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR LACRC中疗效明显基于CheckMate 142研究和KEYNOTE-177研究结果,美国食品药 品监督管理局（FDA ）先后批准纳武利尤单抗土伊匹单抗和帕博利珠 单抗用于MSI-H/dMMR晚期CRC的二线和一线治疗。2020年发表于上的NICHE研究是CRC免疫新辅助治疗的 开创性研究。在这项来自荷兰的单臂研究中，纳武利尤单抗+伊匹单 抗新辅助治疗dMMR局
4、部晚期结肠癌（LACC）患者的主要病理缓解 （MPR ）率到达95% ,而pMMR组为20% ; dMMR组的病理完全缓解（pCR ）率为60%。NICOLE研究评估了纳武利尤单抗单药用于LACC新辅助治疗的疗效, 结果说明该方案的降期率为70% , R0切除率到达100%。VOLTAGE-A研究和NRG-GI002研究在局部晚期直肠癌（LARC ）中 探索了新辅助放化疗（nCRT）联合免疫治疗的疗效。VOLTAGE-A研究采用nCRT序贯免疫治疗，并在手术切除后进行辅 助化疗，结果说明MSI-H组的pCR率为60% ,而MSS组的pCR率 为30%。NRG-GI002研究显示，帕博利珠单抗联
5、合nCRT未能提高 新辅助直肠癌（NAR ）评分（P=0.26 ）。2021年，国内中山六院邓艳红教授团队发表于Lancet Gastroenterol Hepatol上的PICC研究提示，PD-1单药新辅助治疗初始可切除 MSI-H/dMMR LACRC 的 pCR 率可达 65%。以上研究说明 抗PD-1治疗与MSI-H/dMMR LACRC预后密不可分。 国内外前瞻性临床研究也证实LACRC患者使用免疫单药、双免疫新 辅助治疗取得了较高pCR率。未来，免疫单药或联合化疗和（或）放 疗等方案可能成为CRC新辅助治疗研究的重要方向。新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR CRC中的指南推荐 2
6、021 v1版NCCN结直肠癌指南推荐所有新确诊CRC患者进行MSI-H/dMMR检测，提示免疫治疗不仅可用于MSI-H/dMMR晚期CRC的挽救治疗，还可作为更早分期患者的新辅助治疗方案。同时，2021 v1版NCCN结直肠癌指南中，推荐纳武利尤单抗土伊匹 单抗或帕博利珠单抗（首选）作为可切除MSI-H/dMMR转移性CRC 的新辅助治疗选择，这是NCCN指南首次推荐免疫治疗作为CRC的 术前新辅助治疗方案，但是未提及在LACRC中使用免疫新辅助治疗。而在今年刚刚发布的2022 v1版NCCN结肠癌指南中，其中更新的 一点就是，增加了纳武利尤单抗伊匹木单抗或帕博利珠单抗可作为 MSI-H/d
7、MMR cT4b结肠癌患者的新辅助免疫治疗方案。替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR CRC新辅助治疗中具有良好潜力 针对LACRC新辅助免疫治疗，此篇综述中也公布了云南省肿瘤医院 开展的一项替雷利珠单抗新辅助治疗LACRC研究的初步结果。该研 究显示，目前接受替雷利珠单抗新辅助治疗的18例MSI-H/dMMR LACRC （包括升结肠癌、降结肠癌、乙状结肠癌和直肠癌）患者，均 实现了显著的肿瘤退缩（100%）。其中，有2例LARC患者和5例LACC 患者均接受了手术并确认pCR （图1 ）。另外，有2例低位LARC患者在实现临床完全缓解（cCR ）后行观察&等待（W&W ）策略（图2）;其余患
8、者即将接受手术，期待最终的研究结果。图1. 2例MSI-H/dMMR LACRC患者接受替雷利珠单抗新辅助免疫 治疗（nIT ）后的影像学、病理学和手术标本（pCR ）。（ A , D ）影 像学：nIT治疗前（R） vs治疗6个周期后（L） ; （ B , E ）手术标本：nIT治疗6个周期后（R/L ） ; （C, F）病理学：nIT治疗前（R ）vs治疗6个周期后（L） oPatient 3RPatient 4图2. 2例MSI-H/dMMR LACRC患者接受替雷利珠单抗nIT后的影 像学、病理学和结肠镜（cCR ）。（ A , D ）影像学：nIT治疗前（R ） vs治疗6个周期后（
9、L ） ;（ B ,E ）结肠镜:nIT治疗6个周期后（R/L ）; （C ,F）病理学：nIT治疗前活检（R）vs治疗6个周期后再活检（L）。MSI-H/dMMR低位LARC的器官及功能保存新策新辅助免疫治疗为MSI-H/dMMR型LACRC患者的治疗带来了新希 望,尤其是对于MSI-H/dMMR低位LARC患者。低位直肠癌患者面 临肛门功能障碍、排便控制异常和性功能障碍等手术潜在风险。既往 相关研究说明,与传统新辅助放化疗（nCRT ）和新辅助化疗（nCT ） 相比，新辅助免疫治疗与括约肌功能障碍、性功能障碍和膀胱功能障 碍的较低风险相关。因此，MSI-H/dMMR低位LARC患者经新辅助
10、 免疫治疗到达cCR后采取W&W策略，可防止手术及其伴随并发症, 从而在提供器官及功能保存的同时，改善远期预后。点评局部晚期结直肠癌（LACRC ）患者具有较高的复发和转移风险，尽管 新辅助治疗可为该类患者带来一定获益，但MSI-H/dMMR型LACRC 患者很少能从nCRT或nCT治疗中获益；而新辅助免疫治疗的出现为 这局部患者带来了新的希望。2015年KEYNOTE-016研究确定了 MSI-H/dMMR可作为免疫治疗 疗效的预测生物标志物以来，免疫单药及免疫联合治疗相继获批用于 转移性CRC的治疗。随着研究的不断进展，探索新辅助免疫治疗在 MSI-H/dMMR型LACRC中的应用价值成为
11、现阶段的研究热点。2020 年，发表于Nature Medicine的NICHE研究结果显示，双免疫新辅 助治疗一纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可作为dMMR非转移性CRC 的免疫新辅助治疗，这为MSI-H/dMMR型LACRC患者带来了新的 机遇，该研究标志着新辅助免疫治疗CRC的开端。我们这项对LACRC免疫治疗的综述涵盖了 MSI-H/dMMR CRC的诊 断和治疗、临床预后特征、新辅助免疫治疗机制、已完成的前瞻性和 回顾性研究和正在进行的临床研究分析，以及本中心团队将新辅助免 疫治疗用于MSI-H/dMMR型LACRC的临床实践及经验；此外，我 们团队还针对MSI-H/dMMR低位LARC
12、患者提出了一种新的器官及 功能保全策略，这为MSI-H/dMMR型LACRC未来的临床治疗和后 续的研究开展带来了参考与启示。在新辅助免疫单药方案中，NICOLE研究证实了纳武利尤单抗的有效 性；而我们中心开展的研究也发现了国产PD-1单抗替雷利珠单抗新 辅助治疗具有良好潜力。我们看到，在目前纳入的18例 MSI-H/dMMR型LACRC患者中采用替雷利珠单抗新辅助治疗，所有 患者的肿瘤均到达显著退缩，7例患者进行了手术并确认到达pCR , 2例低位LARC患者在到达cCR后采用了 W&W策略。替雷利珠单抗 新辅助免疫治疗的结果可谓令人振奋，我们也非常期待最终的研究结 果。近期，替雷利珠单抗已
13、在国内获批用于治疗既往经治、局部晚期 不可切除或转移性实体瘤伴MSI-H/dMMR实体瘤患者的新适应症， 开启了晚期实体瘤免疫治疗的新格局。而在新辅助免疫联合放疗中,由于nCRT可以诱导肿瘤释放抗原并激 活树突状细胞,因此其与免疫治疗机制协同，两者联合的新辅助治疗 亦是重要的探索方向。综合而言，对于MSI-H/dMMR型LACRC患者，免疫单药、双药以 及免疫联合放疗甚至联合抗肿瘤血管生成治疗等方案是新辅助免疫治 疗合理且有前景的治疗策略。采用分子筛查以识别适合行新辅助免疫 治疗的患者，将有助于临床医生为LACRC患者制定更为合理的个体 化分层诊断和治疗策略；这也有利于防止因治疗偏差或缺乏而引起的 远期预后不良以及因过度治疗导致的患者生活质量下降等问题。当然， 对于MSI-H/dMMR低位LARC患者，经新辅助免疫治疗到达cCR后 的W&W策略可提供器官及功能保全机会，并且不会对患者预后产生 不利影响。未来LACRC新辅助免疫治疗的后续探索中，应考虑相关生物标志物 结合肿瘤突变负荷（TMB ）、肿瘤新抗原负荷（TNB ）、液体活检、 肿瘤微环境（TME ）免疫评分等方法，以及可结合新辅助免疫治疗疗 效预测影像组学，以开发出全方面、多维度的改善预后和临床疗效的 预测系统或模型。期待免疫新辅助治疗在LACRC领域取得更多进展 与突破，造福更多的结直肠癌患者。
