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1、灵芝的化学成分和药理作用张晓云 杨春清( 中国协和医科大学 中国医学科学院药用植物研究所北京100094)摘要灵芝含有多糖、三萜类、核苷、甾醇、生物碱、氨基酸、微量元素等多种化学成分, 具有抗肿瘤、保肝、调节免疫、抗衰老等生物活性。综述了近年来对灵芝的化学成分、药理作用等的研究进展。关键词灵芝 灵芝属 灵芝多糖 灵芝酸 抗肿瘤 调节免疫灵 芝 Ganoderma lucidum ( Leyss. ex Fr. )Karst. ( 英文名为 Reishi mushroom) 又称瑞草、灵芝草, 日本人称为万年茸, 是灵芝属药、食两用真菌,世界各地均有分布, 以热带和亚热带地区为多。在我国, 灵芝
2、药用已有 2 000 年的历史, 其子实体、孢子粉、菌丝体均可入药。在神农本草经中, 记载着赤芝、黑芝、白芝、黄芝、紫芝等几种灵芝的功效。大量药理研究表明, 灵芝具有调节免疫、保肝、抗瘤、抗衰老、提高机体耐缺氧能力等活性。1 化学成分灵芝的化学成分复杂, 从该属真菌中已分离得到灵芝多糖、三萜类化合物、核苷、氨基酸、甾醇、生物碱等多种成分。1. 1灵芝多糖灵芝中的多糖主要有 BN3B1、BN3B3、BN3B4、NB3B5 1 、BN3C1、BN3C3、GLA2、GLA4、GLA6、GLA8、GLB2、GLB3、GLB4、GLB6、GLB7、GLB9、GLB10、GLC2 2 、T GLB1、T
3、GLB8、TGLB10 3 、GLSP1、GLSP2、GLSP3、TGLP-2、T GLP-3、T GLP-6、TGLP-7 4 。灵芝多糖一般由 D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖、L-岩藻糖、L-鼠李糖、L-阿拉伯糖等单糖组成 5。1983 年, Usui 等从树舌灵芝 G.applanatum 中分离出 2 种异质半乳糖, 一种由 A-( 16) -D-吡喃半乳糖基组成的主链, 其中约 50%糖残基在 O-2 位置上被A-L-岩藻糖取代为侧链; 另一种约 50% 糖残基被3-O-A-D-吡喃甘露糖基-L-吡喃岩藻糖基或A-L-岩藻糖基取代为侧链, 而且部分被乙酰化。1975 年
4、, Miyaki 等从灵芝子实体中得到水溶性多糖, 经鉴定为阿拉伯糖-木糖-葡聚糖, 子实体用 NaOH 提取的杂多糖, 由 D-岩藻糖、D-木糖、D-甘露糖组成。据报道, Ogawa 等从紫芝 G. jap on-icum 子实体中提取的碱溶性多糖, 为 B-( 13) -D-吡喃葡聚糖, Saito 等从灵芝子实体碱性提取物中分得的酸性多糖 GLA 是由 D-葡萄糖和 D-葡萄糖醛酸以B-( 13) 糖苷链相连的 6, 7 。罗等 7从灵芝中分离得到的水溶性多糖由 D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-阿拉伯糖、D-半乳糖和L-鼠李糖组成。Sone 8等用水和碱从灵芝子实体中提取出几种不同
5、支链的水不溶性杂多糖。1. 2三萜类化合物从灵芝中分离到的另一种具有药理活性的化学成分是三萜类化合物, 是灵芝中的主要苦味成分。目前分离到的三萜类大约有 130 种, 多数为高度氧化的羊毛甾烷衍生物。已分离得到的三萜类化合物包括灵芝酸 A、B、C、D、E、G、I、L、Ma、Mb、Mc、Md、Mg; 赤芝酸 A、B、C、D、E、F、O; 灵芝内酯、灵芝酸DM 3, 7-二氧 化-8,24-( E) -二 烯-羊毛 甾-26-酸 9、灵芝酸E( 3, 7, 11, 15, 23-五氧化-5A-羊毛甾-8-烯-26-酸) 10、tsuagric acid A ( 3A-乙酰氧基-5A-羊毛甾-8,
6、24-二烯-21-酸) 11 、tsuagric acid B ( 3A-乙酰氧基-16A-羟基-24 N-甲基-5A-羊毛甾-8, 25-二烯-21-酸) 、ganoderma acid A ( 12B-乙酰氧 基-3B、15B-二羟基-7、11、23-三氧化-5A-羊毛 甾-8-烯-26-酸) 12、lucidenic acid O 13。1. 3核苷类和生物碱类化合物灵芝中含有腺嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、灵芝苷、腺嘌呤、尿嘌呤、灵芝嘌呤 ( ganoder purine) 14; 胆碱、甜菜碱 ( betaine) 、灵芝碱甲 ( ganoine) 、灵芝碱乙 ( ganodine) 、烟酸
7、等化合物 15 。1. 4甾醇类化合物灵芝中甾醇含量较高, 已经分到的甾醇类化合物有近20 种, 其骨架分为麦角甾醇和胆甾醇2 种类型。从灵芝孢子粉和薄盖灵芝 G. cap ense 发酵菌丝体中分离得到的甾醇类有: 麦角甾醇、麦角甾醇棕榈酸酯、5A-豆甾烷-3, 6-二酮、B-谷甾醇、麦角甾-7, 22-二烯-3-酮、麦角甾-7, 22-二烯-3B-醇、麦角甾-7, 22-152国外医药植物药分册2006 年第21 卷第 4 期二烯-3B, 5A, 6B-三醇、麦角甾-7, 22-二烯-3B, 5A, 6A-三醇、麦角甾-7, 9, 22-三烯-3B, 5A, 6A-三醇和麦角甾-4, 6,
8、 8( 14) , 22-四烯-3-醇 15 。1. 5氨基酸和多肽类灵芝中含有丰富的氨基酸, 如天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、蛋氨酸等, 还有多种酶 16 。1. 6微量元素及其他成分灵芝中含有多种微量元素, 如钼、锌、镉、钴、镍、锰、铁、磷、硼、镁、钙、铜、锗等, 灵芝中含有丰富的有机锗和硒。灵芝中还含有维生素C 与E、胡萝卜素、呋喃类、油脂类等成分。2 药理作用2. 1调节免疫灵芝多糖具有广泛的免疫调节活性, 能提高机体免疫活性。实验证明, 大多数具有生理活性的灵芝多糖是B
9、-D-葡聚糖 17。灵芝多糖提取物能提高癌症晚期病人的免疫功能。肺癌病人、乳腺癌病人、肝癌病人、前列腺癌患者、膀胱癌患者和脑癌患者, 用灵芝多糖治疗两周后, 发现原生质中 IL-2、IL-6 和IFN-C的浓度有显著提高, NK 细胞活性增强, 而IL-1 和 T NF-A的水平明显下降 18。灵芝多糖能增强免疫应答, 通过激活磷脂酰肌醇-3 激酶途径抑制嗜中性粒细胞自发性凋亡而达到抗癌效果; 通过促分裂原活化蛋 白激酶 ( MAPK) 和蛋白激酶 C( PKC) 途径, 灵芝多糖能刺激嗜中性粒细胞的吞噬作用和趋化性 19 。研究表明, 用灵芝多糖处理的条件培养液培养的单核细胞能诱导 HL-6
10、0 和 U937白血病细胞程序性凋亡, 灵芝多糖直接刺激人单核巨噬细胞产生 IL-1B、TNF-A和 IL-6, 刺激T 淋巴细胞产生 IFN-C, 这些细胞因子能抑制人白血病细胞克隆 20 。从灵芝子实体中得到的一种蛋白聚糖 ( 糖类与蛋白质的比例为 11. 51) , 此组分能刺激 B 淋巴细胞增殖与激活, 诱导 IL-2 因子分泌, 增强 B 细胞中 PKCA、PKCC的表达 21 。灵芝多糖能直接或间接激活 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、NK 细胞等免疫细胞, 促进未纯化脾细胞在体外增殖, 增强 DNA 聚合酶A的活性及促进白细胞介素分泌从而实现其免疫功能。B-D-葡聚糖通过与补体受体
11、 CR3、AMB2 整合蛋白、CD11b/ CD18 结合而激活免疫效应细胞( 淋巴细胞、巨噬细胞和 NK 细胞) , 引起细胞因子按一定顺序产生 19。2. 2抗肿瘤Jiang 等 22 在灵芝子实体实验中发现通过修饰Akt/ NF-JB 信号, 灵芝能抑制乳腺癌细胞 MDA-MD-231 的生长, 通过抑制 NF-JB 来抑制乳腺癌的浸润, 抑制癌细胞增殖, Akt/ NF-JB 信号的负调节作用抑制 Akt 分子中第 473 位上丝氨酸磷酸化, 对Akt 表达负调节, 通过 NF-JB 对细胞周期蛋白 D1的负调节作用, 使肿瘤细胞停滞在 G0/ G1 期。从1971 年至1989 年,
12、 国外学者从灵芝、紫芝、树舌、铁杉灵芝 G. tsugae 及其他几种灵芝属真菌中分离得到 100 多种灵芝多糖, 其中有4 种多糖有强烈抗肿瘤活性, 以B-( 1, 3) 糖苷键为主链, 其抗癌活性与B-( 1, 6) 为支链的分支度有关。从灵芝孢子中分离出来的三萜类化合物对小鼠肉瘤 Meth-A 和 lewis 肺癌细胞有细胞毒活性, 提取的化合物 lucidimols A 和 B、灵芝萜酮二醇 ( ga-nodermanondiol) 、灵芝醇 ( ganoderol) F 和灵芝萜酮三醇 ( ganodermanontriol) 对这两种肿瘤细胞都有细胞毒活性, 而 ganoderma
13、nol、灵芝萜烯二醇( ganodermadiol) 和 aldehyde、lucilaldehyde B 和 C对小鼠 LLC Meth-A、S180 和人乳腺癌细胞 T-47D有细胞毒活性 23。灵芝孢子的乙醇提取物经硅胶层析分离得到的三萜类能抑制 HeLa 细胞生长, 使细胞分裂停留在 G1 期, 这些提取物能明显降低细胞外钙的水平, 三萜类能抑制 Ras 癌蛋白并抑制癌细胞的转化 24 。灵芝子实体三萜类组分给小鼠灌胃后, 能抑制脾外移植的 lewis 肺癌细胞的生长, 还能阻止转移的肿瘤细胞浸润到脾和肝脏 25 。灵芝乙醇提取物能抑制人乳腺癌细胞 P21/ Waf-1 的正调节作用和
14、细胞周期蛋白 D1 的负调节作用, 从而使cdk4 失活, RB 去磷酸化, 这一系列变化使转录因子E2F 失活, 乙醇提取物还能诱导乳腺癌细胞凋亡。Hu 等 26研究了灵芝乙醇提取物作用于 MCF-7 细胞的抗癌效应, 发现在一定剂量和时间下灵芝乙醇提取物能抑制细胞增殖, 凋亡蛋白 Bax 的正调节作用能诱导 MCF-7 程序性凋亡。从萌发的灵芝孢子中提取的脂类能抑制鼠肝癌细胞、S180 肿瘤细胞和小鼠网织红细胞中肿瘤细胞的生长 27 。2. 3抗病毒实验表明, 灵芝中的蛋白多糖有抗病毒活性, 与酸结合的灵芝多糖 ( APBP) 有抗疱疹病毒 ( HSV) -1 和 HSV-2 的活性 28
15、 ; 灵芝三萜类化合物还能抗HIV, 在 MF-4 细胞中, 灵芝醇 F 和灵芝萜酮三醇抑制 HIV-1 的致病作用, ganolucidic acid-A、灵芝153国外医药植物药分册2006 年第21 卷第 4 期萜酮二醇、灵芝萜酮三醇、lucidimol-B 和灵芝酸B明显抑制 HIV-1 蛋白水解酶的活性, 使 HIV-1 增殖受阻 25 。2. 4抗衰老、抗氧化用甲醇萃取灵芝可以得到酚类化合物, 其具有抗氧化作用, 能抑制脂类的过氧化, 在休眠的孢子萌发时, 该活性大大增强。灵芝氨基多糖 G009 能抑制活性氧对 DNA 的氧化损伤, 抑制铁诱导的脂类过氧化作用。2. 5保肝在胆汁梗阻引起小鼠肝硬化的实验中, 灵芝蛋白多糖能降低血清中天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶、碱性磷酸酶和总胆红素的含量, 同时能改善胶原蛋白和肝细胞的组织形态 28 。另有实验表明, 灵芝
