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1、派安普利单抗注射液Penpulimab英文名称：Penpulimab Injection活性成份：派安普利单抗，通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。辅料：三 水合乙酸钠，冰醋酸，山梨醇，聚山梨酯80。性状：本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。适应症本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者。基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应 症的完全批准将取决于正在计划开展中确实证性随机对照临床试验能否证实派安普利单抗 治疗相对于标准治疗的显著临床获益。规格100mg (10mL) /瓶。用法用量本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用
2、药。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200mg,每2周给药一次，直至疾病进展 或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反响(例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶， 随后肿瘤缩小)；如果患者临床病症稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总 体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的平安性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少 剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见表1所述。有关免疫相关性不良反 应管理的详细指南，请参见考前须知。目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能损害患者不 推
3、荐使用。轻度肝功能损害患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能损害患者 不推荐使用。轻度或中度肾功能损害患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂 炎患者的病症和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监 测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体 检查。对于病症性2级或3级垂体炎，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治 疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于4级垂体炎，必须永久停止本品 治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激
4、素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他 激素替代治疗（参见用法用量）高血糖症及1型糖尿病在接受本品治疗的患者中出现了高血糖症（参见不良反响）。 应密切监测患者的血糖水平或其他糖尿病病症和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。 对于1型糖尿病伴3级高血糖症，应暂停本品。对于1型糖尿病伴4级高血糖症，须永 久停用本品。应继续监测血糖水平，保证适当的胰岛素替代治疗（参见用法用量）。肾上腺功能不全应密切监测患者是否出现肾上腺功能不全的病症和体征，并排除其他病因。监测和评 估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。对于病症性2级肾上腺功能不全，应 暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗
5、至病症缓解。对于3级或4级 肾上腺功能不全须永久停用本品。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法。（参 见用法用量）o免疫相关性肾炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见不良反响）。 应定期监测患者是否出现肾功能的变化，及监测是否有肾炎相关的病症和体征。多数无病症 患者出现血肌酊升高。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。应排除肾功能损伤 的其他病因。对于2级或3级血肌酊升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗。4级 血肌酊升高应永久停止本品治疗（参见用法用量）免疫相关性皮肤不良反响接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反响的报告 （参见不良反响）。应监测患者的强烈或广
6、泛性的皮肤不良反响，及时记录病变的类 型特征和程度变化，并排除其他病因。对1级或2级皮疹，可在医生指导下继续本品治 疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治 疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗 （参见用法用量）。免疫相关性心肌炎应密切监测患者是否出现心肌炎的临床病症和体征。对于疑似免疫 相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱标志物等相 关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至。1 级后能否重新开始本品治疗的平安性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的
7、患者应永久停 止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见用法用量）。免疫相关性胰腺炎应密切监测患者是否出现胰腺炎的临床病症和体征在治疗开始时、 治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时进行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像学检查。发 生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发 生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见用法用量）。免疫相关性血小板减少症 应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的病症和体征 （如牙龈出血、瘀斑、血尿等），并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时， 应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直
8、至改善至0I级，根据临床判断是否给予皮质类 固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板成少时，永久停止本品治疗并积极 对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见用法用量）。免疫相关性神经系统不良反响外周神经毒性接受本品治疗的患者中有免疫相关性神经损伤的报告（参见不良反响）。应密切监测 患者的运动和感觉神经系统异常的病症和体征。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗, 3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见用法用量）。重症肌无力应密切监测患者是否出现肌张力改变的病症和体征，并排除其他病因。必 要时行肌电图及乙酰胆碱受体抗体滴度等检测。发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给 予口服比咤斯的
9、明治疗，可根据病症增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4 级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗。根据临床指征可给予血浆置换 或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见用法用量）。其他免疫相关性不良反响对于其他疑似免疫相关性不良反响，应进行充分的评估以确 认病因并排除其他病因。根据不良反响的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良 反响，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在医生指导下皮质类固 醇减量后重新开始派安普利单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反响（除外内 分泌疾病）和任何4级免疫相关性不良反响，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予 皮质类固
10、醇治疗。（参见用法用量）。经典型霍奇金淋巴瘤异基因干细胞移植的并发症在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗 开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT）,均有致命和严重并发症报道。移植相关 并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理 后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患 者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD- 1抗体治疗的获益与风险。输液相关反响在接受本品治疗的患者中已观察到输液相关反响（参见不良反响）。输 液期间需密切观察临床病症和体征，包括发热、寒战、僵硬、
11、瘙痒、低血压、胸部不适、皮 疹、尊麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速；也可能发生罕见的危及生命的反响。对于发生1级输液相关反响的患者，在密切监测下可继续接受本品治疗；发生2级 输液相关反响者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症 状缓解后可考虑恢复用药并密切观察；发生3级或4级输液相关反响时须立即停止输液 并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见用法用量）。对驾驶和操作机器能力的影响基于本品可能出现乏力等不良反响（参见不良反响）, 因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌 本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不
12、得与其他医药产品混 合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。孕期及哺乳期妇女用药妊娠期：尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎 胎儿毒性（参见药理毒理）。人类中IgG可通过胎盘屏障，作为一种人IgGl亚型抗 体，本品可能会从母体转运至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间 使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产 量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险， 故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。避孕：育龄女性在接受本品治疗期间
13、，以及最后一次用药后5个月内采取有效避孕措 施。生殖力尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。儿童用药：尚未确立本品在18岁以下患者的平安性与疗效。老年用药：本品目前临床试验中65岁老年患者占所有患者数的21.9%,老年患者（65岁）与非老年患者（W65岁）所有级别的药物不良反响发生率分别为68.6%和83.5%、3级及以上的药物不良反响发生率分别为16.7%和20.4%,导致暂停本品治疗的不良反响 发生率分别为15.7%和18.5%、导致永久停止本品治疗的不良反响为4.9%和4.1%,临床 试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，
14、建议老 年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。药物相互作用：本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作 用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450 （CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使 用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑其干扰本品药效学活性可能性，应防止在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇 及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反响，可在开始本品治疗后使用全身性 皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见考前须知）。药物过量：临床试验中尚未报告过药物过量病例。假设出现药物过量，必须密切监测患者 不良反响的病症和体征，并进行
15、适当的对症治疗。药理毒理：药理作用T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖 和细胞因子生成。局部肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T细胞对肿瘤的免疫监视。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。派 安普利单抗是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体（IgGl）,可与PD-1受体结合，阻 断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反响，包括 抗 肿瘤免疫反响。遗传毒性：尚未开展派安普利单抗遗传毒性研究。生殖毒性：尚未开展派安普利单抗生育力试验。食蟹猴6周和13周重复给药毒性试 验中，派安
16、普利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中的局部动物尚未性成 熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻 断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丧失增 加。妊娠期间给予派安普利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于派安普利 单抗的作用机制，胎仔暴露于派安普利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的 风险。致癌性倘未开展派安普利单抗致癌性研究。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重 程度和增强炎症反响。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率 明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反响增加有关。PD-1基因敲除 小鼠感染脑
