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1、临床实验中的偏倚与机遇 临床实验中的偏倚与机遇温泽淮 广州中医药大学DME中心 广州中医药大学第二附院国家药物临床研究中心临床医学研究的复杂性 人的生物性因素 人的精神心理因素 人的社会性因素 外部条件 临床实验结论的解释临床实验结论都也许存在着两种状况 失实真实 临床研究成果 都存在三种也许性偏倚 机遇真实偏倚 定义 偏倚（Bias)也称偏差,就是观测值与真实值之间的系统误差,是一种人为的有倾向性的非随机误差。 可出目前研究的各个环节，它使研究成果不能客观地反映组间的真正差别。 为某种较为恒定的使实验成果偏向某一方面的因素所导致。解决措施增长反复次数或样本的大小不能减少偏倚 偏倚的大小取决于
2、研究的措施和具体条件。 偏倚的分析重要靠专业知识和科学思维判断而不能只靠记录技术来解决。 偏倚的分类 目前医学界虽对偏倚的分类不一,但归纳起来临床医学常易浮现且对观测成果有较大影响的偏倚可以分为三类。 选择性偏倚 观测性偏倚 混杂性偏倚 选择性偏倚 (seto b)什么是选择性偏倚？ 选择性偏倚重要由于研究对象的拟定、诊断、选择等措施不对的，使被选入的研究对象与未被选入者(根据研究目的，应当被选入)的重要特性具有系统的差别,或对比组之间的研究对象不均衡而产生偏倚。这种偏倚使得从样本得到的成果推及总体时浮现了系统的偏离。 选择性偏倚的存在导致样本人群的有关变量不能代表研究的总体人群,或者样本人群
3、的变量间关系不能代表研究总体人群的变量关系,最后使研究结论失去了价值。 选择性偏倚的种类 入选偏倚 排除偏倚 易感性偏倚不均衡偏倚入选偏倚选择性偏倚的典型例子。实验组和对照组中由于某种因素或特性的存在与否，使具有这一特性的成员与不具有这一特性的成员有着不同的入选概率，因而产生某因素与某疾病的虚假联系。 6年Brkson初次从理论上证明了这种偏倚的也许性。在病例对照研究中,也称入院率偏倚（Adson rte bia)产生因素： 入选原则规定不够具体; 入选原则的规定有歧义； 研究者未能按规定入选受试者; 基于医院的病例-对照研究时，由于中风并有癌肿的病人较之不伴有癌肿者有较高的入院率，因而产生了
4、癌肿与中风有着因果联系(O8) （失真结论)。 基于人群的病例-对照研究并未发现癌肿与中风的因果联系（=1)（对的结论） 入院率不一所产生的偏倚基于医院的病例对照研究中,由于选择了心肌梗塞(MI)为对照组(吸烟率60%)，两构成员都与吸烟有联系,因而未发现吸烟与中风具有因果联系(OR=1.0)。基于人群的病例对照研究发现吸烟为中风的危险因素（OR=3) 。 排除偏倚 临床实验中排除原则规定不明确,或研究者未能按规定排除不合格受试者； 影响随机分派的执行；通过导入期观测可以加以控制。不均衡偏倚 不采用随机化，或随机化应用不恰当,使预后因素在组间不具均衡性。该样本失去了一般人群中患病总体的代表性而
5、产生的偏倚。克服措施是使研究样本来自于层次不同的多间医院以期构成无偏样本。临床实验中常采用分层随机化措施。 无偏人群（R=1.9) 医院(R=3.） 医院B(OR=0.6)患病率-发病率偏倚(evlene-IncidenceBias) 或称 Nns Bias。在进行病例对照研究或横断面调查时,一般只选择现患病例，而无法对那些因患该病而死亡的病例进行调查;那些病程短已经痊愈的病例,或轻型、隐匿型病例都很难成为调核对象;而有些病人,在确知其患病及其危险因素时，又往往会变化本来的暴露状况，或因其她因素,故意无意地排除了部分病例。这些都导致了调查的患病率比实际的发病率低。 易感性偏倚(SusebitB
6、) 由于各比较组研究对象的基线特性(ae-in Fetues)不一致所致。重要涉及对疾病的易感性不一;接触环境因素、生活习惯、教育、社会经济状况不一;疾病的阶段性或临床类型不一等。这些因素都也许影响对疾病结局或治疗反映的解释。在研究麻疹灭活疫苗对麻疹的避免作用时，如选择了不同年龄组的婴儿相比较,这显然会带来错误结论,由于不同年龄阶段的婴幼儿，对麻疹有不同的易感性。有人在进行某种有毒物质对工人健康危害的队列研究时发现,暴露组的死亡率反较非暴露组为低。如何解释这一现象?这是由于从事于接触有毒物质的工人,一般都通过了挑选,其初始健康状况比一般工人为好，而对疾病的易感性低。对此,称之为健康工人效应(H
7、aWorkeEfet)。 评价筛选实验(Screein tet)的价值时，如果将筛检出来的病例的治疗生存期直接与在一般状况下临床诊断的病例接受同一治疗的生存期作比较,就会错误地觉得初期筛检、治疗延长了患者的存活期。事实上,这种存活时间的延长，不是患者死亡时间的后推，而是由于比较的两组在时间上不在同一起点,导致筛检组存活时间计算的提前。这被称为超前时间偏倚(Led-tie bas)。 与此相似的是团队成员偏倚(Mebship ia),是指某个团队或组织中的成员其健康状况与一般人群也许存在着系统性的差别而产生的偏倚。 应用前瞻的队列研究或注意设计的严谨性,可较好地克服这种偏倚。无应答偏倚 (Non
8、repdent ias)在临床实验中,对于调查(如信访、电话询问、当面询问等)的无应答现象所导致的偏倚。无应答者对于有关因素的暴露状况、健康状况对比于应答者往往存在系统的差别。有人在一项人群中吸烟状况的信访调查中发现,30天内回信答复率，非吸烟者为85，而吸烟者为67。 另与此相反的状况是,如果进行研究的是一组志愿者,她们的暴露状况和健康状况也也许明显不同于非志愿者,由此产生的偏倚称志愿者偏倚（Vntee bias),在一项有关冠心病的避免研究中发现，志愿者组非常关注自己身体健康，在注意身体锻炼,低胆固醇饮食等均优于非志愿者组。非志愿者组多为健康状况较差，多种慢性病,不利的社会因素较多。失访偏
9、倚（ihdwbi） 在前瞻性的研究中，由于观测、随访时间较长，观测对象也许因多种因素而使随访中断,或退出研究。各组的失访人群的数量、因素、特性也许不尽相似，特别是在慢性病临床实验中积极退出研究者,多与药物的疗效不抱负或毒副作用难以忍受有关。如果资料的解决，结论的推断仅来自失访后的研究对象,其产生的偏倚称为失访偏倚。 非同期对照偏倚(Non-imulucomarisbias) 由于不是采用同一时期内所获取的资料进行组间比较所产生的偏倚。 检出偏倚 (DetectonBas 或 Unmn Bias) 也称检出征候偏倚(Dteto ignl Bias)。某一因素客观上与一疾病并无因果联系,但这一因素
10、能导致类似该疾病的症状或体征的浮现,而使这一部份人群检测的机会增长,提高了该病的检出率,从而错误地得出某因素与这一疾病有因果联系的结论。975年,美国Ziel等人的病例对照研究,观测到子宫内膜癌组服用雌激素者明显高于对照组，推断雌激素是子宫内膜癌的危险因素。但事实上，由于雌激素可以刺激子宫内膜癌的危险因素。在事实上，由于雌激素可以刺激子宫内膜生长,使子宫容易出血。子宫出血作为一种诊断信息,使这一部分患者及早求医,从而增长了子宫内膜癌的检出率。而对于那部分未服雌激素的初期的或静止的子宫内膜癌患者来说，无阴道出血而未引起注意,未能及时就诊，发现疾病。这样,夸张了雌激素与子宫内膜癌之间的联系。orwit等证明了这一结论。 临床研究中,对于研究对象应用不同的诊断原则，或由于未能发现患者的有关信息而错把符合诊断原则的患者予以排除;或对于虽符合诊断而又合并其她病、证者未加以排除，都属于检出偏倚范畴。 控制选择性偏倚的措施 严谨的科研设
