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1、沃利替尼沃利替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂，MET是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨酸激酶。今年5月，沃利替尼的新药上市申请已经向NMPA提交，并获得受理，用于治疗MET14号外显子跳变的非小细胞肺癌（NSCLC），这也是沃利替尼在全球范围内递交的首个新药上市申请。MET突变是肺癌患者常见的罕见突变之一。临床中约有1%-3%的非小细胞肺癌患者存在MET突变。然而即便是罕见突变，EGFR20号突变、RET、R0S1、HER2等罕见突变都已具备对应的靶向药物，只有MET突变，在临床中始终没有有效的靶向药物，直到沃利替尼临床试验的成功。沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发
2、的高选择性、强效、口服的MET受体酪氨酸激酶抑制剂。临床设计如下：样本数量：本次临床共入组患者41例。其中16例为肺肉瘤样癌患者，25例为其他类型的非小细胞肺癌患者。在这其中，17例患者接受的是沃利替尼一线治疗。临床疗效：经过评估，31例疗效可评估的患者最佳疗效情况如下：即在临床中，MET外显子14跳变的患者控制率超90%，客观缓解率为54.8%。这个数据对于肺癌患者而言，已经可以说是十分优异的疗效了。副作用：临床试验中，参与者大部分副作用为1-2级副作用，主要表现在恶心、转氨酶升高、水肿、呕吐等方面。而3级以上的严重副作用发生率为31.7%，处在可控范围内。对于所有MET14外显子跳变的肺癌
3、患者而言，沃利替尼临床的成功无异于抓住了最后一根稻草。背景及概述英国第二大制药商阿斯利康与和记黄埔医药（上海）有限公司（简称“和记黄埔医药”）2011年12月21日宣布，双方签署了一项合作协议，共同致力于沃利替尼（Volitinib，HMPL-504）在全球范围内的开发、审批和销售。沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的全新靶向抗癌新药，拥有全球知识产权，并即将投入I期临床试验。“阿斯利康正着力开发和营销创新的癌症靶向治疗方案。沃利替尼则为我们提供了一个极具吸引力的全球机会。”阿斯利康肿瘤创新药物部负责人SusanGalbraith称。而和黄中国医药科技有限公司首席执行官贺隽也表示：“与阿斯利康的
4、合作，不仅能加快该产品在中国的临床研究，更重要的是有利于推动其全球开发进程，使广大癌症患者有可能早日受益。”据了解，根据协议，沃利替尼在中国的开发将继续由和记黄埔医药负责，由此产生的费用则由和记黄埔医药和阿斯利康双方共同分担。而阿斯利康将负责沃利替尼在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。协议签署后，阿斯利康将向和记黄埔医药支付2000万美元首付款项。此外，如果临床开发获得成功且初步销售业绩喜人，和记黄埔医药将可能获得高达1.2亿美元收益。该协议还包括了未来在销售上可能取得的里程碑付款和在净销售收入基础上最高可达两位数百分比提成的专利费。沃利替尼是由和记黄埔与阿斯利康共同研发，一个高选择
5、性c-Met激酶小分子抑制剂，在多个MET驱动的肿瘤类型中显示出较强的体外或体内抗肿瘤活性。此外有研究显示沃利替尼联合吉非替尼，可治疗EGFRTKI耐药后出现c-MET扩增的非小细胞肺癌患者，为这类患者的治疗带来了新的方向。结构临床研究3沃利替尼第一个I期临床试验数据显示，对乳头状肾细胞癌(PRCC)有疗效。该试验入组32例患者，6例PRCC,3例部分应答。应答率50%。应答的病人有c-Met基因拷贝数增加或蛋白高表达。在此之前，对于PRCC临床治疗最好的应答率是13.5%，来c-Met抑制剂foretinib。c-Met是一个原癌基因，其信号传导在多种癌症中调控失常。因此成为癌症靶向治疗的常
6、用靶点之一。针对c-Met的在研新药包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单抗。c-Met的临床开发历经波折。2011年下半年，沃利替尼准备I期临床时，已有多个针对c-Met的大小分子进入中晚期全球临床试验。2012年10月，ArQuele的c-Met小分子抑制剂tivantinib(ARQ197)针对非小细胞肺癌的皿期试验失败。2012年11月，美国FDA批准Exelixis公司的C-Met多靶(c-Met,VEGFR,Ret)小分子抑制剂cabozantinib用于转移性甲状腺骨样癌。2012年12月，葛兰素史克发表了多靶点小分子抑制剂(c-Met,VEGFR)foretinib针对PRCC的H期试
7、验结果(应答率13.5%)。2013年1月，tivantinib针对直肠癌的H期试验失败。2014年3月，罗氏/基因泰克的Met受体单抗onartuzumab(MetMab)针对非小细胞肺癌皿期试验失败。2014年5月，诺华在第50届ASCO年会上公布c-Met小分子抑制剂INC280联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的Ib/H期试验数据，显示初步临床活性。这项研究由吴一龙教授在ASCO壁报展出。毫无疑问，c-Met抑制剂对癌症的作用正在逐步显现。从2011年底到2014年中，沃利替尼的竞争环境发生了巨大变化。本来领先的竞争者遭遇挫折。一系列的皿期失败给c-Met的重要性罩上阴影。但新的阳性数据和竞
8、争者又不断涌现。在沃利替尼的临床开发过程中，阿斯利康开发了针对c-Met的检测方法并与国内诊断行业的合作伙伴将其产品化，以支持沃利替尼的临床试验。他们还与国内几家医院合作，了解各种与c-Met相关的肿瘤类型在中国病人中的分布，让沃利替尼全球开发联合团队能根据最准确的转化科学数据设计全球和中国的临床试验方案。应用12沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，用于癌症治疗。c-Met(也称为HGFR)信号通道尤其在哺乳类动物正常生长和发育过程中具有特殊作用。然而有研究已表明，这种通道在不同的癌症范围内表现异常。沃利替尼是有效的高选择性c-Met抑制剂，在一系列临床前疾病模型中已证明其可有效地抑制肿瘤生长，尤其是对于c-Met基因扩增或c-Met蛋白过度表达等c-Met信号传导异常的肿瘤具有明显的抑制作用。此外这些生物标志物可能在后期阶段临床试验中用于筛选有效临床试验受试患者。沃利替尼在晚期癌症患者的临床试验中显现出良好的安全性，耐受性及药效/药代动力学特性,其在多种肿瘤类型中表现出良好的抗肿瘤活性。目前，沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-Met异常的实体瘤，包括非小细胞肺癌，肾癌，胃癌及结直肠癌等，在多个适应症中都即将进入关键研究。
