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1、附件10：体外诊断试剂分析性能评估指导原则参考值（参考区间）（征求意见稿） 一、概述参考值（参考区间）是体外诊断试剂的重要指标之一，也是临床使用中判断被检测样本是否正常的重要依据。参考值（参考区间）评估资料是评价拟上市产品有效性的重要依据，也是产品注册所需的重要申报资料之一。本指南基于国家食品药品监督管理局体外诊断试剂注册管理办法（试行）（以下简称办法）的有关要求，参考CLSI有关标准，对参考值（参考区间）的有关定义、实验所需材料、实验过程及实验结果处理进行了原则性要求，包括建立参考区间的方法学和程序。其目的是为生产企业对定量检测和确定健康相关的参考值（参考区间）进行评估及准备参考值（参考区间
2、）评估资料提供原则性指导，也为注册管理部门审核参考值（参考区间）评估资料提供技术参考。同时，本指南亦可指导临床实验室进行参考值（参考区间）的确定或转移。由于体外诊断试剂产品发展速度快、专业跨度大，国家食品药品监督管理局将根据体外诊断试剂发展的需要，适时对本指南进行修订。二、定义 1.参考个体：根据设计标准筛选出进行实验的个体（确定一个人的健康状况通常是非常重要的）。2.参考人群：由参考个体组成的群体。（参考人群的数量通常是未知的，因此它是一个假定的实体。参考人群也可以由一个人组成，例如为自身或其他人做参考。主题特异性参考个体在本指导文件中不包含在内。） 3.参考样品组：选出适当数量的个体以代表
3、参考人群。4.参考值：经过对一定数量参考个体的测量和观查，所获得的检测结果。（对参考个体的实验结果，参考值源于参考样品组）5.参考值分布：一组参考值的分布。6.参考样本组的参考值分布：通过测定，并用适当的统计方法进行处理。7.参考人群的参考值分布：评估参考样本组的参考值分布，并用统计方法进行处理。8.参考限：源自参考值的分布，用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大于或等于、下限/上限。9.参考区间：参考值低限和高限之间。如：GLU：3.66.1 mmol/L。有时只有参考值高限（X）有意义 ，其参考区间为：0X)。10.观测值：病人样本的实验室检验结果，与参考值、参考值分布、参考限、参考区间
4、作比较。三、参考值（参考区间）评估的基本原则1.选择参考个体1.1 概要健康是一个缺乏统一定义的概念，因此，确定排除非健康的标准是选择参考个体的第一步。每一项研究均有不同的健康标准。一个准参考个体的健康状态需经过一系列检查才能确定，这些检查包括病历检查或现状态生理指标的临床实验检查。用于参考值研究的标准应具有详细的描述和证明，实验操作者根据此标准来判定参考样品组的健康状态，调查问卷可用于评价每个参考个体的健康状态。1.2 排除和分组排除标准详细规定了准参考个体的非健康状态，用于排除非健康参考样本。表-1列出了基本的排除标准，此表并没有囊括所有的排除标准，每个项目应根据实际情况细化排除标准。分组
5、标准详细规定了组别特征。最常用的分组标准是年龄和性别。表-2还列出了其它的分组标准。各个项目可根据实际情况进行调整。排除和分组的最佳方法是调查问卷的方式。调查问卷常只需要回答“是”或“否”即可确定，也可与体检同时进行。 表-1 排除标准饮酒 疾病（最近） 献血 哺乳期 血压（异常） 肥胖 药物滥用 职业 处方药 口服避孕药 自服药 怀孕 环境因素 手术（最近） 空腹或不空腹 吸烟 遗传因素 输血（最近） 住院（最近或正在） 维生素滥用 表-2 分组标准年龄 采样时的体位 血型 种族 生理变异 性别 食物 月经周期 种族背景 孕期 运动 采样时间 禁食与非禁食 吸烟 地理位置 1.3 选择参考个
6、体：健康参考值的参考个体不要求是健康年青人，他们应与疾病人群相似。许多情况下，年龄相关的参考区间更适用于临床诊断。但有些情况下，与年龄相关的实验室指标改变可能不代表健康状况的变化，如老年人的总胆固醇或生长激素水平改变。除非特别需要（婴儿、老年人），参考个体通常不应是临床病人。1.4 抽样调查问卷：为了保护参考个体的权益，应确保问卷信息和检测结果的保密性。调查问卷的内容详见图-1。 所有信息将严格保密，仅用于患者疾病诊断。 项目ID# 样本ID# 姓名： 电话： 地址： 年龄： 性别： 民族： 身高： 体重： 职业： 医师姓名： 您认为自己健康吗？ 是 否 您进行规律性的锻炼吗？ 如果是，练习时
7、间（小时/星期）： 练习强度：（轻）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10（重） 最近曾经生病？ 是 否 如果是，生病时间： 疾病名称： 您正在服药吗？ 是 否 如果是，服用哪些药品： 您是否高血压？ 是 否 您是否服用维他命营养品？ 是 否 如果是，服用哪些营养品： 您在工作是否接触危险化学品？ 是 否 如果是，接触哪些化学品： 您是否吸烟？ 是 否 如果是，香烟种类： 吸烟频度： 您是否有特殊饮食习惯？ 是 否 如果是，请描述： 您是否饮酒？ 是 否 如果是，酒品种类： 饮酒频度： 您是否正在接受医生治疗？ 是 否 如果是，原因： 您近期是否曾经住院治疗？ 是 否 如果是，原因： 地点：
8、 您是否有家族遗传病？ 是 否 如果是，遗传病描述： 您近期是否服用阿司匹林或其他止痛药？ 是 否 如果是，原因： 时间： 您近期是否服用抗酸药或其他胃病药？ 是 否 如果是，原因： 时间： 您近期是否服用减肥药？ 是 否 女性调查者： 是否月经？ 是 否如果是，上次月经期的时间： 如果否，是否接受荷尔蒙调节治疗？ 是 否 是否在哺乳期？ 是 否是否怀孕期？ 是 否如果是，预产期时间： 您近期是否使用口服或植入的避孕药物？ 是 否图-1 采样调查问卷（接上表）2. 分析前和分析中需考虑的因素 2.1 项目准备：对所有的分析前条件，包括项目准备、样品收集和处理、分析方法、仪器，应进行严格限定，限
9、定条件应可同时应用于参考个体和患者人群。一般情况下，分析前应考虑两个因素，即生物学因素和方法学因素。生物学因素包括代谢和血液动力学，方法学因素包括样品收集和处置等。见表-3和表-4 表-3 关键因素总结生物学因素 方法学因素 可变性和标准化来源 代谢 样本收集 特殊因素（采样时的体位等）血液动力学 样本转移 多重因素（见表-2） 酶感应 样本处置 细胞破裂 表-4 需考虑的预分析因素项目准备 样本收集 样本处置 前期食物 采样时环境条件运输 禁食与非禁食 时间 血液凝结 停止用药 体位 血清或血浆的分离摄取药物 样本种类 贮存 按照生物节奏取样 采样部位 分析准备 物质活性 部位准备 采样前休
10、息的时间 血流量 紧张度 设备/技术 2.2 样本的种类、收集、处置和贮存实验室应有样品收集、处置和贮存的标准操作手册。选择适宜的采血管，采血管不能引入外源性干扰。确定样本是否可在厌氧条件下贮存。不应使用溶血、脂血、黄疸的血清或血浆样本。2.2.1 血样如果选择的样本为血样，应确定需要的是动脉血、静脉血还是毛细血管血。样本需要抗凝时，应选择抗凝剂，应明确样本的采集方法。2.2.2 其它体液样本其它的体液样本包括尿液、脑脊液、胸膜积液、腹腔积液、心包积液、关节内滑液、羊水和唾液等。应注意体液收集的时间段。2.2.3 温度应明确样本收集和贮存的温度。通常情况下，样本在采集后，应尽快进行处置和检测，
11、尽量减少放置时间。2.3 分析方法特征实验室应对所用检测方法进行细致的描述和规定，应建立不精密度、不准确性、最小检测限、线性、回收率、干扰特征的评价准则。 四、参考值（参考区间）评估的方法和结果报告1. 新的分析物质或分析方法1.1 方法描述此方法适用于新分析物、新分析方法及以前的分析物参考值的建立。健康人群某分析物质参考值的产生和参考区间的估计，应根据一个详细限定条件的方法进行，这些条件限定包括以下几点。（1）根据医学科技文献，建立适宜的生物变异和分析干扰的项目列表。 （2）建立选择、排除及分组标准，设计适宜的调查问卷，以揭示潜在参考个体的标准。（3）参加参考区间实验的参考个体应签署书面同意协议，并完成调查问卷。（4）按照问卷结果及其它适宜的健康分析结果，对潜在的参考个体进行分类。（5）根据排除标准或体检结果，从参考样品组排除不符合要求的参考个体。（6）根据所需要的参考限，决定适宜的参考个体的数目。（7） 用被分析物检测的常规方法，对被选择的参考个体进行采样。（8）按照常规方法对样本
