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1、 制药工程综合设计性实验任务书1、题目 贝诺酯的制备及工艺条件考察2、实验任务1.查阅与贝诺酯合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。 2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括： a.目的意义； b.合成局部：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法； c.工艺考察局部：因素水平确实定、正交实验表； d.制剂局部：配方、操作流程。 3.论证方案可行性，确定合理方案。 4.完成设计实验论文并提交产品。 5.对所得数据进展分析，完成设计实验论文。3、实验要求 1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实验。 2.实验的方案应合理、简单，并具有一
2、定创新性。 3.实验数据准确，须注明实验条件。 4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。4、设计实验论文容 1.题目； 2. 药物概述； 3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、考前须知； 4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家； 5.自制或创造了哪些实验条件； 6.结果与分析； 7.讨论； 8. 合理化建议自选； 9. 在所完成实验的根底上提出一个新的研究课题自选。正文1.实验课题贝诺酯的制备及工艺条件考察2.药物概述别名：扑炎痛、苯乐来、解热安；化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯分子式为C17H15NO5，相对分子质量为31330；白色结
3、晶性粉末，无味，mp177181，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反响小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代半衰期约1小时。适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。考前须知：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等；用量过大可致耳鸣、耳聋；肝、肾功能不全病人和乙酰水酸过敏者禁用；不满3个月的婴儿忌用。 临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑
4、制减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。3.实验目的及意义 1、通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物构造修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann酰基化反响原理。4.工艺路线设计4.1 路线一图4-1 工艺路线一该线路以阿司匹林A为原料，经酰化得乙酰水酰氯B，再将B直接滴参加扑热息痛C的Na0H溶
5、液中进展酯化即得贝诺酯D。通过实验分析可知，该路线操作简便，生产周期短，但是在合成乙酰水酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，假设温度过高，那么生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得D的总收率仅为53。4.2 路线二仍采用路线一的反响过程，但在最后的酯化过程中用丙酮作溶剂，吡啶做缚酸剂。该路线是在路线以根底上对溶剂系统的一种优化，以丙酮做溶剂，但存在反响时间长、产率 低(约65)和生产本钱高等缺点，改用丙酮和水做混合溶剂， 虽然克制了反响时间长的缺点，但是产率更低(约60)。也有报道中采用甲苯作溶剂，但是从实际出发，甲苯的毒性过大，不宜采用
6、。综合实验分析及参考文献资料，结合实际，我们选择以DMF为催化剂合成出乙酰水酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以PEG6000为相转移催化剂，以醋酸正丁酯为溶剂酯化而得贝诺酯。醋酸正丁酯能对乙酰水酰氯进展保护，减少乙酰水酰氯的水解，使产率明显提高。反响路线如下： 图4-2 工艺路线二5. 实验容5.1 原料与试剂阿司匹林(含量99)扑热息痛(含量99)二氯亚砜N，N一二甲基甲酰胺(DMF)氢氧化钠醋酸正丁酯PEG6000以上试剂均为分析纯蒸馏水5.2 实验原理扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保存了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适
7、用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯。5.3 实验流程5.3.1 乙酰水酰氯的制备250ml三颈烧瓶参加9克阿司匹林05下滴加4.2ml二氯亚砜，约30min滴加完2530保温反响3h减压除未反响完的二氯亚砜得乙酰水杨酰氯5.3.2 扑炎痛的制备 250ml三颈烧瓶中参加30ml水和 6.4克扑热息痛剧烈搅拌05滴加5的氢氧化钠30ml加40ml醋酸正丁酯0.5克PEG6000减压回收醋酸正丁酯水层用醋酸正丁酯萃取3次合并有机层，水洗至中性有机层用无水硫酸镁枯燥搅拌数分钟滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min滴完搅拌
8、30min，分出有机层剩余物用95的乙醇重结晶抽滤，枯燥贝诺酯粗品5.4 实验步骤1乙酰水酰氯的制备 在装有搅拌器的250m1三颈烧瓶中参加9克阿司匹林， 在05下滴加4.2ml二氯亚砜，约在30min滴加完毕，然后在2530保温反响3h后，减压除去未反响完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水酰氯。再参加10ml醋酸正丁酯将其溶解， 移入滴液漏斗待用。2扑炎痛的制备 在装有搅拌器的250ml三颈烧瓶中参加30ml水和 6.4克扑热息痛，在剧烈搅拌下05滴加5的氢氧化钠30ml，使扑热息痛全部溶解后，再参加40ml醋酸正丁酯和 0.5克PEG6000，搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水酰氯的醋酸正丁酯溶液，
9、约30min滴完。继续搅拌30min，分出有机层，水层用醋酸正丁酯萃取(15ml3次)，合并有机层，水洗至中性。有机层用无水硫酸镁枯燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯，剩余物用95的乙醇重结晶，抽滤，枯燥，得白色结晶。(3) 结果与讨论 此合成路线在酯化过程中采用相转移催化反响(PTC)。该反响具有广泛的应用围，操作方法简单，后处理方便，能显著提高反响的选择性和收率。在本实验中，我们采用PEG6000作相转移催化剂，应用PTC法，使乙酰水酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进展酯化，既防止了乙酰水酰氯的水解，同时与一些参考文献报道相比缩短了反响时间，保证了收率。5.5 装置图 图5-2 装置图一 图5
10、-3 装置图二6.工艺考察局部因素水平确实定、正交实验表6.1 找出制表因子，确定水平数贝诺酯的因素水平表因素123A、NaoH浓度%51015B、酰化温度摄氏度203040C、酰化剂 二氯亚砜 草酰氯 二氯甲烷6.2 选取适合的正交表 选用L934)6.3 制定实验方案 按正交表进展因子安排实验号水平组合NaoH浓度%酰化温度摄氏度酰化剂1A1B1C1520 二氯亚砜2A1B2C2530 草酰氯3A1B3C3540二氯甲烷4A2B1C21020 草酰氯5A2B2C31030二氯甲烷6A2B3C11040 二氯亚砜7A3B1C31520二氯甲烷7.构造鉴定7.1 熔点测定177至181度7.2
11、紫外分光光度计法取本品适量精细称定，加无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升约7.5微克的溶液240nm处测吸光度，对照品同法测定7.3 TLC法1、铺板 取5g硅胶GF254硅胶G中参加0.5%的荧光粉与13ml 0.5%1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状现用现配；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层。此糊大约可铺10cmX4cm玻璃片810块，薄层的厚度约0.25mm。2、活化 涂好的薄层板在室温晾干后，在110烘箱中枯燥30min,取出放冷后即可使用。3、点样 取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml中约含5mg的溶
12、液。用径小于1nm的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，假设要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在11.5cm为宜。待样点枯燥后，方可进展展开。4、展开 薄层展开要在密闭的容器中进展。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2为展开剂，参加展开剂的高度为0.51.0cm。展开剂在展开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板样点一段向下放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm处取出，并立即用铅笔标出展开
13、剂的前沿位置，展开晾干。5、显色 将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置一样。7.4其他反响1、扑热息痛+氯化铁溶液会显蓝紫色，样品+氯化铁溶液无显色反响扑热息痛溶于乙醇，贝诺酯只能溶于热乙醇。2、实验现象：样品不溶于乙醇，加热后会溶解8.考前须知 1、反响用阿司匹林需在60枯燥4h，除去所含的水分。 2、因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需枯燥；加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反响容器中。 3、在酰氯化反响中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。 5、在反响过程
14、中，如果反响温度太低，那么不利于反响进展；假设反响温度太高，那么氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70。 6、制得的酰氯放置时间不能过长。反响仪器用前需枯燥。 7、酰化反响中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。 8、用醋酸代替醋酐，是氧化副反响难以控制，反响时间长，而且产品质量差一些。参考文献1王文静、吕玮、卢泽： ?贝诺酯的合成?，?大学学报?(医学版)，200625(1)：3942。2耿洪业、王少华：(实用治疗药物学?人民卫生 ，1997，735-736。 3婉茹、王树辉：?贝诺酯合成工艺的改良医药科学?，20002 3(4)：53-54。4宝、晓新、王玮：?贝诺酯的相转移催化合成? ?医专学报?，200019(I)：37。5旭冰、光勇、施桂荣、光明
