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1、Caveolin-1与乳腺癌的多药耐药及其转归云南省第一人民医院肿瘤内科 缪堃摘要：小窝蛋白（Caveolin ）或微囊蛋白是小窝发挥生物学作用的重要组成蛋白，其中 Caveolin-1在大多数肿瘤形成中可能发挥抑癌基因样作用，而在极少数肿瘤中能促进癌细胞 增殖和转移。有研究表明，Caveolin-1与乳房上皮细胞增生有关，而且与细胞的恶性转化、 恶性增殖、侵袭、转移、信号转导及多药耐药性有关，本文主要阐述Caveolin-1与乳腺癌多 药耐药性及其转归的关系。Abstact： Caveolin is the important protein for关键词：Caveolin-1小窝蛋白微囊蛋
2、白乳腺癌一、概述：生物膜内的脂质双分子在各部分的分布不均匀，有些区域富含胆固醇和鞘脂，这些区域 被命名为脂筏。小窝（Caveolae）是脂筏中最重要的一种类型，由胆固醇、鞘脂及蛋白质组 成，它是一种细颈瓶状细胞膜内陷结构或管状囊泡通道，直径约50 -100n m,单独或成簇存 在于多种细胞表面，并可脱落形成分离的囊泡，在成纤维细胞、上皮细胞、脂肪细胞、平滑 肌细胞、肺泡细胞及骨骼肌细胞中尤为丰富，参与各种信号分子及信号通路的整合。小窝蛋白（Caveolin）又称微囊蛋白，是小窝膜结构的标记性蛋白，包括Caveolin-1、2 和3,是细胞质膜中发夹样结构域的主要结构成分，也是小窝发挥生物学作用
3、的重要组成蛋 白，它们具有不同的组织分布，在信号转导的集成中作为支架蛋白起作用，能与多种信号分 子如G蛋白a亚基、酪氨酸激酶受体、PKCs、Src家族酪氨酸激酶和eNOS相互作用。其中Caveolin-1是细胞小窝形成及各种信号分子聚集在小窝上所必需，Caveolin-1的分 子量为21-24kd，长度178AA，编码基因定位于7q31.1,处于D7S522D7S2460位点之间， 有3个外显子和2个内含子oCaveolin-1具有特殊的发夹状结构，两侧可变的C端（135150 ） 和N端（82101 ）均位于细胞内部，且不能贯穿脂质双层结构C端的主要功能为Caveolin-1 在Caveol
4、ae上的定位，而发挥Caveolin-1生物学特性的结构域位于N端，可与多种信号分 子相互作用，并且调控这些信号分子在该区域的整合与作用，形成不同的信号通路，而且各 种信号通路之间也可发生交联，从而最大程度地发挥效应。肿瘤转移的正相关因子包括核转录因子类癌基因Jun、Fos、VEGF、VEGFR等；负相 关因子有P53、p-catenin、细胞外基质胶原等0Caveolin-1可在多个环节抑制Jun、Fos和VEGF 的活性，从而阻止肿瘤转移2目前多数研究倾向于Caveolin-1是一种抑癌基因，它与乳腺 癌的病情进展和肿瘤的大小成负相关，它的过度表达可以抑制乳腺肿瘤细胞的生长比在大 多数肿瘤
5、形成中可能发挥抑癌基因样作用，而在极少数肿瘤中能促进癌细胞增殖和转移。 Caveolin-1广泛存在于正常乳腺导管上皮和血管内皮细胞，而它在乳腺癌中表达显著降低， 它与细胞的恶性转化、恶性增殖、侵袭、转移、信号转导及多药耐药性有关，逐渐受到人们 的关注。二、Caveolin-1与乳腺癌的形成：三、Caveolin-1与乳腺癌的多药耐药性（MDR）：肿瘤多药耐药的机制包括药物代谢障碍,DNA修复机制障碍,DNA多聚酶活性改变等。 在对一些人类耐药肿瘤细胞系研究中均发现caveolin-1上调，提示caveolin-1可能与MDR 密切相关。目前对caveolin-1增强肿瘤细胞MDR机制的研究尚
6、未完全明确，可能的机制有：（1） Caveolin-1具有超强的向细胞外运输胆固醇的能力，caveolin-1的作用受cyclophilin A 和SREBP活性的调控，并与位于细胞膜小窝结构（caveolae）上的胆固醇转运体系SR-B1 和ABC-A1相偶联。而大多数肿瘤化疗药物都为脂溶性，随着胆固醇向细胞外的流出，这 些脂溶性化疗药物也大量流出细胞，从而降低肿瘤细胞内的药物浓度，导致化疗失败。（2） MDR1/P-gp （P-糖蛋白）介导的MDR是目前研究最广泛深入的机制，P-gp具有膜的药泵作 用，既可减少药物流入，也能主动将进入肿瘤细胞内的化疗药物泵出，使肿瘤细胞内抗癌药 物蓄积减少
7、，从而产生耐药性；另外，P-gp还可使细胞内药物再分布、积聚于药物作用无 关的细胞器如溶酶体内，进一步减少作用靶点部位的药物浓度从而产生耐药；P-gp还可能 参与调节细胞分化、增殖及生存，具有凋亡抑制作用，可以延迟凋亡级联反应，使肿瘤细胞 免于细胞毒性药物诱导的凋亡，增强瘤细胞的耐药生存能力。有相当数量的P-gp定位于 caveolae，且P-gp和caveolin-1有共同定位现象，可能提示两者有相互作用。有研究表明， caveolin-1可能是通过调节P-gp使细胞产生MDR。（3）在多种MDR肿瘤细胞中均发现葡 萄糖酰基鞘氨醇（GlcCer）有明显提高，而且GlcCer也大量聚集于cav
8、eolae，且发现与 caveolin -1也有着紧密关联，其活性表达可能同样受caveolin-1的调节。（4） caveolin-1与过 氧化物酶体增殖因子活化受体（PPAR） - Y相互作用，提高肿瘤细胞抵抗细胞毒性药物的能 力，从而导致MDR产生。（5）乳腺癌耐药蛋白（BCRP）是TPT的高效转运蛋白，有研究 表明其在多次化疗后的病人中表达上调，提示化疗药物诱导BCRP的表达。BCRP基因在乳 腺癌组织中阳性表达率、表达水平均显著高于癌旁组织，BCRP基因表达水平与患者体内雌 激素水平及ERa及Her-2强度呈正相关,其过表达在乳腺癌的多药耐药中起较重要的作用。 过表达BCRP的肿瘤细
9、胞株对米托蔥醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉貳、拓扑替康、CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药o BCRP包含一个571-579的氨基酸残 基序列（FSIPRYGF）, Caveolin-1和BCRP在这个区域发生相互作用，BCRP发挥转运功能 需要形成同源二聚体或四聚体，而caveolin-1与BCRP结合可以促进这些二聚体或四聚体的 形成。可以看出，Cav-1表达的增多和MDR有关，当出现乳腺癌耐药时，Caveolin-1的表达 会升高，经过研究证实，Caveolin-1的表达具有双重作用，它的表达水平还与乳腺癌的转归 有关系。四、Caveolin-1与乳腺癌的转归：
10、Cav-1在人类乳腺癌相关成纤维细胞中表达下调，提示Cav-1可能与乳腺癌的转归有关。 对85例三阴乳腺癌（TNBC）的患者研究发现，Caveolin-1 （Cav-1 ）的缺失是TNBC患者 总生存期（OS）最重要的预测因子，同样，在对CK5/6 （+）和/或EGFR （+）的TNBC患者 分析显示，Caveolin-1也是基底细胞样癌（basal-like）患者重要的预后因子，Caveolin-1高 表达的患者中，随访12年后，仍有超过50%的TNBC患者存活，相反，低度或不表达的 TNBC患者，中位生存期（mOS）仅为33.5月和25.7月。5年生存率也逐渐降低，Caveolin-1 高
11、表达者为75.5%，低度或不表达者分别为40%和9.4%。在不同类型的肿瘤的研究中，发现Caveolin-1对肿瘤的发展和临床转归出现互相矛盾的 地方，这可能是没有区分基质或其他部位的Caveolin-1的表达的结果，还可能与Caveolin-1 在不同来源的肿瘤中作用不同有关。研究证实，上皮Cav-1 （Epithelial Cav-1）的表达并不 能预测患者的PFS，不能作为一个预测标记物，而基质Cav-1的表达（Stromal Cav-1）是预 测临床结果的一个很重要的决定因素。美国学者通过分析154例乳腺癌患者的组织样本发现 ，基质Caveolin-1表达的缺失与早期疾病复发、肿瘤分期
12、较晚以及淋巴结转移相关。Cav-1 缺失者5年无进展生存（PFS）率降低3.6倍，其中淋巴结阳性者降低11.5倍。与包括ER、 PR、HER2、淋巴结和肿瘤分期在内的乳腺癌分类系统相比，Cav-1是更强有力的独立预测 因子。因此，根据Caveolin-1的表达情况，可以把乳腺癌分为低危组和高危组，可以据此预 测肿瘤的早期复发风险，而且Cav-1缺失者除了标准的治疗外，还可能从抗血管生成治疗中 获益，推断Caveolin-1在基质微环境中对肿瘤有抑制作用。非贴壁依赖性生长是细胞恶变过 程的一种特殊细胞生长方式，与肿瘤的侵袭、转移相关，而基质Caveolin-1可抑制肿瘤细胞 的非贴壁依赖性生长。
13、基质Caveolin-1抑制肿瘤的机理尚不明确，目前推断肿瘤相关基质中的Caveolin-1调 节肿瘤细胞的旁分泌，形成了一个导致肿瘤细胞增殖、转移和局部浸润的环境o Caveoli n-1 对许多信号通路起着负调控作用，比如Wnt通路和Her-2通路12I Caveolin-1在正常乳腺 肌上皮细胞的表达和肿瘤的抑制作用有关，提示针对Caveolin-1靶点的治疗可以抑制肿瘤 的生长，延长患者的生存。另外，据目前的研究，诊断时Caveolin-1的表达水平可以作为 一个预测因子，可以知道患者的个体化治疗。未来，乳腺癌基质Caveolin-1的预测价值有 待前瞻性的临床试验进一步证实。参考文献
14、：1、莫日格乐，邵增务：小窝蛋白一 1与肿瘤及其耐药机制。国际骨科学杂志2010年1月第31 卷第 1 期 Int J Orthop， January 25， 2010， Vo1. 81， No.2、Fmgelman JA,Zhang XL,Lisanti MP. Genes encoding human cavedin-1 and-2 are co-localized to the D7S522 locusa known frangile site that is frequendy deleed in human cancersJ . FEBS Lett,1998, 436： 403-41
15、0.3、马特，王恩华，张斌：Caveolin-1在84例原发性乳腺癌中表达及其意义.中国肿瘤2007 年6月16卷6期4、Witkiewicz AK,Dasgupta A et al Loss of stromal caveolin-1 expression predicts poor clinicaloutcome in triple negative and basal-like breast cancers. Cancer Biol Ther.A 2010 Jul 15;10(2):135-43. Epub 2010 Jul 7.5、 崔洁，刘新兰，何涛.乳腺癌组织中耐药基因MDRl、B
16、CRP、LRP的研究进展宁夏医学 杂志 2009 年 5 月第 31 卷第 5 期 Ningxia Med J,May,2009,Vbl 31,No.56、Shatz M， Iiscovltch M Caveolin-1 and cancer multidrng resistance: coordinate regulation of pro-survival proteins ? Leuk Res， 2004； 28(9)： 907-9087、Gouge V， Yu J Y， Bleicher RJ， et al. Overexpression of glucosylceramide synthase and P-glycoprotein in cancer cells selected for resistance to nature prodect chomotherapy. Mol Cancer
