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1、ADC药物的核心四要素1.1正确靶标(Target)的选择ADC的成功开发依赖于抗体对靶抗原的特异性结合，理想的ADC 靶标是在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织低表达或不表达，或 至少限定在特定的组织中，例如 CD138，5T4，mesothelin， leukemia和CD37。在正常组织表达的靶标会摄入 ADC药物， 不仅导致“脱靶”毒性效应，而且降低癌组织内富集的ADC剂量，降低ADC药物治疗窗。有效的ADC活性与细胞表面的抗原数量相关，硏究证明，实现有效 的ADC活性，细胞表面至少需要104的抗原才能确保致死剂量的细 胞毒性药物被递送到细胞内部。由于肿瘤细胞表面上抗原的数量有限 (平均每
2、个细胞表面约5,000至106数量的抗原) ，而且大多数临 床阶段的ADC药物平均DAR为3.5至4,所以ADC药物传递到肿 瘤细胞内的很少。这也被认为ADC合并常规细胞毒性药物如甲氨蝶 呤，紫杉醇和蒽环类抗生素的临床失败的主要原因之一。除了特异性和足够的表达，最佳的靶抗原还应引起有效的ADC内在 化。抗体与靶细胞表面抗原的结合可以触发抗体-抗原复合物进入细 胞的内化路径，从而实现药物的细胞内递送。目前，白细胞表面分化抗原是最先广泛采用的ADC靶标，目前处于 临床开发阶段的20种ADC药物的靶标有10种（CD33，CD30， CD79b，CD22，CD19，CD56，CD138，CD74 ）是
3、白细胞表面抗 原。许多ADC药物靶向白细胞表面抗原在很大程度上是由于这些抗 原在肿瘤组织中高表达，在正常的造血组织中不表达，或表达水平极 低。除此之外，-些实体瘤表面受体分子逐渐被发现是合适的临床ADC 靶标，如针对前列腺癌上的PSMA，表皮生长因子受体EGFR和卵巢 癌癌组织nectin 4等等ADC药物都进入临床II期。2013年FDA批 准上市的Kadcyla靶标为HER22019年FDA批准上市的Padcev , 靶标为NECTIN4是第二个获批上市治疗实体瘤的ADC药物靶点。1.2抗体的选择抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求，从而 将细胞毒剂集中在肿瘤部位。依赖高亲和
4、力的特异性抗体，除了 避免对健康细胞的毒性外，缺乏肿瘤特异性的抗体可能会被循环系统消除，导致ADC药物还未到达肿瘤组织就已“消耗殆尽”。为此，通常将细胞毒性药物附着于mAb的Fc部分或恒定区，以 防对抗原的检测和结合产生影响。由于这些150kDa的抗体分子不仅包含多个天然位点进行缀合，而 且还可以被修饰用于其他反应位点，目前所有的ADC抗体都是IgG 分子。IgG分子的优势在于其对靶抗原的高亲和力和在血液中较长的 半衰期，这导致其在肿瘤部位的积累增加。与其它IgG分子相比， IgG1和IgG3的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒 性（CDC）要强的多，但由于IgG3具有较短的半衰
5、期，所以不是 ADC药物的理想选择。另外与IgG2和IgG4相比，IgG1在胞内形 成的铰链容易还原，因此基于半胱氨酸生产的ADC药物难以生产。因此，由于IgG1具有相对强的ADCC和CDC，半衰期长，易于生 产等特点，目前大多数ADC药物是采用IgG1支架构建3。ADC 的免疫原性是循环半衰期的主要决定因素之一。早期的 ADC 使 用鼠单克隆抗体引起人体强烈的，急性的免疫反应（HAMA），目前 大多数ADC均采用人源化抗体或完全人源化抗体。总体而言，用于ADC体系结构的理想mAb应该是能够选择性结合 肿瘤细胞而不与健康细胞发生交叉反应的人源化或完全人源化IgG1 分子。此外，ADC内在化可能
6、是成功治疗的重要而非绝对因素。1.3 毒素分子（ Payload ）的选择毒素分子是ADC药物硏发成功的关键因素，注射入体内的抗体 仅仅只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，因此首先具备亚纳 摩尔级别的毒性分子（IC50值在0.01-0.1 nM）才是合适的 payloads。另外，毒性分子必须具有可偶联的合适的功能基团， 强大的细胞毒性，具有疏水性，且在生理条件下非常稳定。目前用来进行ADC药物硏发的毒性分子可分为两大类：微管抑制剂 和DNA损伤剂，其它小分子，如a-amanitin (选择性RNA聚合酶 II抑制剂)也在硏究中12。前者以Seattles Genetics的 MMAE,MMA
7、F( free drug IC50: 10-11-10-9M )和 ImmunoGens 公司开发的 DM1，DM4( free drug IC50: 10-11-10-9M)为代表。后者以 Calichemicin，duocarmycins， Spirogens 公司的 PBD( free drug IC5010-9M)为代表，这些 毒素都有相应的ADC药物在临床阶段进行探索开发。很多公司也在 纷纷开发自己的 payloads，例如 Nerviano Medical sciences. MersanaTherapeutics 等公司。14连接分子(Linker)的选择尽管根据肿瘤细胞的类型选
8、择特异性抗体和 payloads很重要， 但就药代动力学，药理学和治疗窗口来说，通过选择合适的linker 来约束抗体和payloads是成功构建ADC的关键，理想的linker 必须满足以下条件：(1)linker需要在血液循环系统中稳定存在， 而定位在肿瘤细胞内或附近时能快速释放活性 payloads , linker 的不稳定性会导致payloads的过早释放，造成对正常组织细胞 的损伤。也有一项临床硏究显示，没登素生物碱的ADC稳定性与不良反应呈相反的关系。因此，对于抗体，肿瘤组织和payloads 的组合，确定具有最佳稳定性的linker非常重要。（2）ADC 旦被内化到靶肿瘤组织中
9、，linker需要具有被快速裂解并释放毒 性分子的能力。（3 ）疏水性也是linker考虑的一个重要特性， 疏水性连接集团和疏水性payloads通常会促进ADC小分子的聚 集，从而引起免疫原性。目前根据是否将linker分为两大类:一种为可切割linker（acid-labile linkers, protease cleavablelinkers，disulfide linkers），ADC 药物 的主要类型；另一种为不可切割的linker，区别在于是否会在细胞内 被降解。设计的可切割的linker是利用其在血液系统和肿瘤细胞 的环境差异，例如，酸敏感linker通常在血液中非常稳定，但在
10、 低PH值的溶酶体中不稳定，并快速降解，释放游离活性毒分子 （Mylotarg （gemtuzumab ozogamicin）。同样，对蛋白酶敏感 的protease cleavable linkers在血液中很稳定，但在富含蛋白 酶（识别其特定蛋白序列的）的溶酶体中，迅速被切割释放出活 性毒分子，正如Val-Cit二肽交联键被胞内cathepsins酶迅速水 解（Adcetris （brentuximab vedotin）。设计的二硫键交联的 linker禾U用胞内还原谷胱甘肽的高水平表达，还原二硫键在胞内 释放出毒性分子（IMGN-901 （anti-CD56-maytansine）。不可
11、裂 解linker由抗蛋白酶降解的稳定键构成，在血液中非常稳定，其 依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，最终释放 出与降解抗体衍生的氨基酸残基相连的payload来杀伤癌细胞(例 ado-trastuzumab emtansine , T-DM1，或 Kadcyla )。同 时不可切割linker的ADC药物在胞外不能释放，不能靠“旁观 效应”杀死附近癌细胞。当然，选择何种类型的linker与靶标选择密切相关。在具有可切割 linker的ADC药物中，靶标为B细胞抗原(CD19，CD20，CD21, CD22，CD79B,CD180 )的，被证实在体内非常有效。相反，带有 不可切割linker的ADC药物中，被证实在体内内吞并快速转运到溶 酶体的靶标包括CD22，CD79b。保证游离药物在肿瘤细胞内特异释放是选择Linker的最终目标，同 时对药物毒性的控制也非常重要。最终要通过case by case的分析 来决定如何优化选择合适 linker, 靶标和毒物分子来平衡 ADC 药物 的有效性和毒性。
