广泛性焦虑症的治疗进展

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1、广泛性焦虑症的治疗进展发表时间：2010-01-29发表者：喻东山（访问人次：1034） 当评价广泛性焦虑症GAD疗效时，临床疗效总评量表（CGI）的疗效总评W2分（有非常多或许多改善）或汉密尔顿焦虑量表（HAMA）分值下降50%定义为有 效；HAMA分值W7分（无或很少焦虑）定义为缓解；不符合GAD诊断标准（症 状消退），各方面生活均回到病前功能，定义为恢复【1】。一. 普通GAD的治疗治疗GAD的一线抗抑郁药1 三环抗抑郁药：随机对照研究发现，丙咪嗪治疗GAD的疗效优于安慰剂，像苯 二氮卓类药物（BZDs）一样有效，其中对反刍性担心特别有效【1】。但三环 抗抑 郁药不良反应大，目前已不广泛

2、使用【2】。2. 文拉法辛：是美国食品药品管理局批准治疗GAD的第一种抗抑郁药。文拉法辛 缓释剂治疗GAD病人的有效率比安慰剂高（67% : 44%），缓解率也高（63% : 9% ）【1】。3. 度洛西汀：度洛西汀和文拉法辛都是5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双回收抑制剂，但度洛西汀的5-HT回收抑制=NE回收抑制，而文拉法辛的5- HT回 收抑制NE回收抑制。美国食品药品管理局于2007年批准度洛西汀治疗GAD。3 项研究用度洛西汀灵活剂量（60 120mg/d ）治疗GAD 10周，其中2项研究与安 慰剂和文拉法辛比较，结果发现，度洛西汀和文拉法辛比安慰剂显著改善HAMA总

3、分和Sheehan残疾量表评分。度洛西汀的疗效在第1周时就与安慰剂分离，而文拉 法辛的疗效则到第2周才与安慰剂分离【3】。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。4. 帕罗西汀：美国食品药品管理局已批准帕罗西汀治疗GAD。帕罗西汀治疗GAD的有效率比安慰剂高(62%68% : 46%47% )，缓解率也高(30%60 :20%22% )【1】。5.舍曲林：帕罗西汀治疗GAD的疗效较为明确。一项对照试验表明，舍曲林治 疗GAD的 疗效与帕罗西汀无显著差异，提示舍曲林治疗GAD也有效【1】。&艾司西酞普 兰：美国食品药品管理局已批准艾司西酞普兰治疗焦虑症【2】。几项研究表明，艾司西酞普兰治疗GAD的有效率比

4、安慰剂高(43%48% : 3 3%)，但另一项研究认为这两种药等效【1】。 BZDs1. 性能：已证明，阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定和安定治疗GAD有效，效量类似认知行为治疗(CBT), 1周显效，主要是减轻躯体症状而不是反刍性担心，但到治疗46周时，BZDs的效应与安慰剂无显著差异。尽管氯硝西泮治疗GA D 的随机对照研究尚不可用，但临床上已被广泛使用【1】。2. 滥用：一项研究检查了 2440例医疗补助方案病人，这些病人因各种原因服B ZDs至少2年，安定等效剂量仅为10mg/d，逐渐增至高剂量的率仅1.6%【2】。故 BZDs滥用的危险性可能被夸大。尽管酒精和其他物质滥用者易感BZDs滥

5、用，但 无酒精或其他物质滥用者则不易感BZDs滥用。丁螺环酮几个研究证明，丁螺环酮对GAD有益，但效果不大一致，不像期望的效果那样 强。不如文拉法辛缓释剂或羟嗪有效，既往用过BZDs的病人再服丁螺环酮，效果 较差【1】。目前，丁螺环酮很少单用于GAD,仅作为惊恐障碍、GAD或社 交恐怖2】。症和共患抑郁症的强化治疗，并用于抗抑郁药引起的性功能障碍【1 比安定：4周双盲试验显示，安定和丁螺环酮治疗GAD比安慰剂显著有效（P V 0.001），在治疗4周末，HAMA总分平均下降安定组为11.5分，丁螺环酮 组为 9.7分，安慰剂组为3.7分，安定对躯体症状更有效，丁螺环酮对认知和人 际问题更 有效

6、【3】。2. 比阿普唑仑：对94例门诊病人的6周、双盲、随机试验表明，阿普唑仑和丁螺环 酮比安慰剂的HAMA总分下降更多（PV 0.05），其中服阿普唑仑治疗第一周就明 显有效，而丁螺环酮则是逐渐起效【3】。BZDs与抗抑郁药治疗GAD的差别BZDs与抗抑郁药均治疗GAD,其疗效差别见表1。GAD共患抑郁症的治疗1. 丙咪嗪比安定：Rickels的安慰剂对照研究给230例GAD病人服丙咪嗪、曲唑酮 或安定治疗，结果发现，当GAD共患抑郁症时，丙咪嗪和曲唑酮比安定有效【3】。2. 文拉法辛比氟西汀：给共患或不共患GAD的重性抑郁症（MDD）病人进行双 盲、安慰剂对照研究，结果发现，文拉法辛缓释剂

7、比安慰剂治疗焦虑有效，而氟西 汀则不比安慰剂有效【3】。提示文拉法辛比氟西汀治疗GAD疗效好。3. 甲基毗啶铬比安慰剂：给15例不典型抑郁症病人进行8周双盲、安慰剂-对 照、 随机临床试验，该样本的87%（N=13）为不典型抑郁症共患GAD，结果发现， 共患样本服甲基毗啶铬比服安慰剂的有效率高（75% : 40%，效量=0.7 1），缓解率 更高（75% : 20%，效量=1.17 ）【3】。4. 回避药物：GAD共患双相障碍的病人服抗抑郁药，可引起情感不稳、躁狂发 作和循环发作【4】，应避免，必要时抗抑郁药加用心境稳定剂治疗【2】。缓解和复燃因素1 缓解因素：共患C簇（如焦虑、回避、依赖、强

8、迫性）人格障碍、与配偶或亲属 关系差、共患MDD、伴场所恐怖的惊恐障碍或物质使用障碍的GAD病人缓解率 低，女性比男性缓解率低，但一旦女性缓解，则较少复燃【5】。相反，起病年龄较大和心理社会损害较轻的GAD病人缓解率高【5】。2. 复燃因素：未完全缓解：一项研究证明，未完全缓解比完全缓解的GAD病 人 复燃率高【2】：停药：GAD治疗46周就停抗焦虑药，1年内复燃率6 0% 80% ;治疗6个月突然中断丁螺环酮，1个月内复燃率25%【3】。二. 难治性GAD的治疗难治性GAD可用BZDs联合抗抑郁药治疗，或在BZDs或抗抑郁药基础上，添 加 抗抽搐药、不典型抗精神病药、治疗GAD的二线或三线抗

9、抑郁药、利鲁唑、艾司 佐匹克隆或羟嗪【2】。抗抽搐药1普加巴林：普加巴林是一种a 25 Ca2通道调节剂。几项大型、随机对照试验 证 明，普加巴林治疗GAD比安慰剂有效，对精神和躯体症状效果都好【1】，第1周 起效，最终疗效与BZDs相似。在欧洲，普加巴林已作为治疗GAD的适应征，但 在美国，普加巴林不作为治疗GAD的适应征。2. 加巴贲丁：该药在结构上与普加巴林相似。病案报告加巴贲丁治疗GAD有效， 但随机对照研究加巴贲丁治疗GAD的效果尚不清楚【2】。3. 噻加宾：是一种选择性y氨基丁酸回收抑制剂，可增加突触Y氨基丁酸可用性。一项随机对照研究证明，噻加宾治疗GAD有效，但后来3项随机对照研

10、究 的联合分析未证明其有效，不支持噻加宾是一种广泛有效的抗焦虑药。抗精神病药临床医生相信，典型和不典型抗精神病药均可治疗焦虑。其中不典型 抗精神病 药阻断5-HT2A受体，抗焦虑，治疗第12周就起效。但在美国，这种使 用未获批准。1. 典型抗精神病药：典型抗精神病药已用于抗焦虑多年，美国食品药品管理局已批准三氟拉嗪短期治疗非精神病性焦虑，但因典型抗精神病药的锥体外系反应和迟发性运动障碍顾虑，临床上限制其使用。2 .利培酮：Brawman-Mintzer等（2005）筛选40例用抗焦虑药至少4周仍有症状的GAD病人（HAMA总分18分和临床大体印象严重度得分中度以上），然后随机加服利培酮0.5

11、1.5mg/d或安慰剂，治疗5周，利培酮比安慰剂显著 改善焦虑的核心症状，HAMA总分及其精神焦虑因子分均下降（P分别等于0.034和0.047）【6】。但Pan di na等（2007）研究并未发现利培酮与安慰剂有显著差异【7】。现认为，利培酮辅助治疗难治性GAD可能有效【1】。3. 奥氮平：Pollack等（2006）针对46例氟西汀20mg/d治疗6周仍有症状的GAD病人，随机加服奥氮平（8.7 .1）mg/d（N=24）或安慰剂（N=22），治疗6周，奥氮平比安慰剂有效率高，缓解率倾向为高（P=0.1）【8】。故奥氮 平辅助治疗难治性GAD可能有效【1】。4. 奎硫平：Katzman等

12、（2008）针对40例传统药物治疗12周（足量至少8周）未缓解的GAD病人，加用奎硫平平均386mg/d，治疗12周，HAMA总分显著 下降（29.8 9.0 : 9.0 10.2 , Pv 0.001），缓解率 72%。但 Sim on 等（2008）却得到阴性研究结果【9】。看来，奎硫平有望成为难治性GAD的辅助药物【1】。5.阿立哌唑：Hoge等（2008）针对足量传统药物至少8周仍有症状的GAD（N =13）或惊恐障碍（N=10）成人，添加阿立哌唑治疗8周，结果显著降低CGI量表 分（PV0.001）,3例因镇静、胸部不适和坐立不安而分别断药，表明阿立哌唑辅助治疗GAD可能有效【10】

13、。治疗GAD的二线或三线抗抑郁药1. 安非他酮缓释剂：随机对照研究表明，安非他酮缓释剂治疗GAD的缓解率比艾司西酞普兰高（63% : 39%），应对能力强【1】。2西酞普兰：一项回顾性病例系列发现，西酞普兰治疗GAD病人，85%的有效 【1】。GAD老人用西酞普兰治疗也有效【3】。3. 米氮平和曲唑酮：开放标签研究表明，GAD病人服米氮平治疗，80%的有效。曲 唑酮治疗GAD的功效类似于安定，但有思睡不良反应【1】。其他药物1. 利鲁唑：临床前和临床证据表明，焦虑病人的谷氨酸能亢进，利鲁唑抑制突触前 膜的谷氨酸释放，已用于治疗GAD的研究。18例门诊GAD病人开放标签 服利鲁 唑，治疗8周，6

14、7%的有效，44%的缓解。不良反应包括失眠、镇静、口干和恶 心，有的肝酶一过性升高。因利鲁唑药价太贵，故很难推广使用【2】。2. 艾司佐匹克隆：许多GAD病人有失眠，治疗失眠可改善焦虑。一项研究给GAD病人先服SSRIs艾司西酞普兰10周，然后随机双盲添加艾司佐匹克隆（N= 294）或安慰剂，治疗8周，最后2周又将艾司佐匹克隆换成安慰剂，结果发现，艾 司佐匹克隆组比安慰剂组显著改善睡眠和白天功能（PV 0.05），降低HAMA总分，即使在剔除HAMA的睡眠项后依然如此（PV 0.05），中断艾司佐匹克隆 后，这种改善依然存在【2】。3. 羟嗪：随机对照试验发现，羟嗪治疗GAD的功效优于安慰剂，

15、类似于丁螺环 酮，但临床用药经验不足【1】。剂量范围国际精神药理系统规则方案提出了药物治疗GAD的剂量范围，见表2。药物治疗应 从该范围的下限开始，逐渐增至不良反应成为问题或见效为止。老人、内科疾病或 正服其他药物的病人需谨慎使用。相反，难治性GAD的健康病人可能需较大剂量【3】。三. 选药顺序加拿大精神病学会（2006）提出，治疗广泛性焦虑症（GAD）的一线药物为帕罗西 汀、艾司西酞普兰、舍曲林或文拉法辛缓释剂。由于美国食品药品管理局（2007）已批准度洛西汀治疗GAD,相信到了 2009年，加拿大精神病协会也会 将之列为治疗GAD的一线药物；二线药物为阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定、安定、 安非他酮缓释剂、丁螺环酮、丙咪嗪和普加巴林；三线药物为米氮平、西酞普兰、 曲唑酮、羟嗪、辅助用奥氮平和利培酮。不推荐用心得安，一项随 机对照研究发 现，心得安治疗GAD 3周，不比安慰剂更有效【1】。1一线药物：当治疗GAD时，先用一种一线药物，如部分有效，贝S加足剂量，评 价依从性，如果足量足程（8 12周），还是部分有效，或不良反应不能耐受，则换 一种一线药物，如起初用一种SSRI，这时可换一种SSRI，或SNRIs【1】。2. 二线药物：尽管BZDs是二线药物，但如果激越或焦虑严重，BZDs可用于任何时间，能短期治疗最为理想，必要时照样用于长期治疗【