肌萎缩侧索硬化症.doc

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1、肌萎缩侧索硬化症一、病因及发病机制1ALS动物模型 是研究 ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1基因突变(G93A)模型,用于研究发病机制和临床前的治疗;后者基因尚不清楚但表现为ALS,用于神经元变性机制的研究。2细胞死亡机制的研究二、临床常见类型1肌萎缩侧索硬化症2原发性侧索硬化症3进行性脊肌萎缩症4. 进行性延髓麻痹分遗传性与获得性两类。遗传性:1、型:急性婴儿型脊肌萎缩症(Werdnig-Hoffmann病)2、型:儿童型脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander 综合征)3、型:成人型

2、脊肌萎缩症4进行性延髓麻痹5慢性近端脊肌萎缩症 AD遗传, 2/3有阳性家族史,男性稍多见,且病情较女性为重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长,多数患者存活30年以上。 婴儿型 2岁前起病,占36, 青少年型 318岁起病,占48.8, 成人型 18岁后起病,最大年龄达63岁。占15.25。 6婴儿型脊肌萎缩症7X-性连延髓脊髓运动神经元病8远端型脊肌萎缩症9肩腓型脊肌萎缩症l 型:l 型:l 肩腓型 脊肌萎缩症伴感觉神经病变l 肩腓型 脊肌萎缩症伴心肌病10.其他类型脊肌萎缩症 慢性不对称性脊肌萎缩症 病变仅累及一个肢体,出现无力和下运动神经元性肌萎缩,数年或10年后才完全累及这一肢体

3、的全部肌群,也可在某一时间内停止发展而不累及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失,感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。 面肩肱型脊肌萎缩症 AD遗传,面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌萎缩,肌电图呈失神经改变。 单上肢脊肌萎缩症 见于日本和亚洲报告,多发于1020岁青年人,一侧上肢肌无力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在12年内缓慢发展,以后即停止发展。 节段性脊肌萎缩症 Segmental spinal muscular atrophy 1978年 Sobue报告运动障碍仅限于 C8-T1神经节段支配的肌肉,肌电图呈失神经改变。

4、获得性 1、灰质炎后综合征 2、CJ 病 3、淋巴瘤伴前角细胞病变 三、诊断方面(一)运动神经元疾病的诊断标准(1998年Ross等提出的新标准)肌萎缩侧索硬化(ALS)的诊断标准诊断ALS需以下条件1、 至少有两个肢体的LMN体征2、 至少有一个部位(延髓、颈或腰骶)的UMN受损体征3、 症状进行性加重,包括旧病灶及新部位受损的症状和体征诊断ALS必须确定无下列表现1、感觉受损征(老年性改变除外)2、神经原性括约肌功能障碍3、进展性中枢神经疾病(如PD、痴呆)除ALS外4、 ALS样综合征5、 结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病6、 MMN7、 甲状腺和甲旁腺功能亢进8、 单克隆丙种球蛋白病伴恶

5、性血液病(淋巴瘤、骨髓瘤等)9、 铅中毒10、脑或脊髓放射病11、氨基己糖苷酯酶A缺乏病(30岁的患者)(二)ALS的电生理诊断技术(三)影像学进展(四)认知功能 (五)基因诊断技术 检测超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变率,半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,13.4 kDa蛋白),血管生长因子(VGF,4.8 kDa)的水解片段和6.7 kDa蛋白(性质未明)。四治疗1 基因治疗:美国Salk生物研究学院约翰斯。霍普金斯大学的研究人员用基因疗法治疗ALS获满意效果。ALS模型为超氧化物岐化酶1(SOD1)突变型小鼠。将携带胰岛素样生长因子1(IGF-1)的腺病毒伴随病毒(AAV)

6、载体直接注入小鼠的四肢肌肉内,结果发现其有效地延缓了疾病的进展,显著延长了生存期,即使在已出现明显ALS样症状的小鼠中也是如此。该研究的关键在于采用了AAV载体,该载体具有从肌肉至脊髓运动神经元的“逆向转运”功能,可绕过BBB,直接将IGF-1传递至受累神经元。2兴奋性氨基酸及受体拮抗剂力如太(rilutex)或利鲁唑(riluzole)是第一个获FDA批准能延长ALS患者生命的治疗药物,口服能通过血脑屏障。C NQX(一种AMPA/Kainate受体拮抗剂)可有效抑制Glu再摄取障碍(即增加Glu的摄取)。对ALS患者的运动神经元有保护作用。加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Lam

7、otrigine)、利必通 3神经营养因子 IGF-ICNTF BDNF GDNF4抗氧化剂维生素E,胡萝卜素、维生素C等均可选用。神经细胞营养剂如ATP、胞二磷胆碱、辅酶A等能促进神经元的修复,增加神经细胞的营养,因而对运动神经元病有一定的辅助治疗作用。目前应用的瑞安吉(1,6二磷酸果糖)、CTP(二磷酸腺苷)、肌苷均可选用。补充维生素E可预防ALS 美国哈佛公共卫生学院Ascherio等报告了一项流行病学研究结果,即补充维生素E可预防ALS。与未补充维生素E者比较,短期(10年)规律补充维生素E者和长期规律补充维生素E者的ALS死亡危险分别降低41和62,而补充维生素C或多种维生素者死亡率

8、则不出现明显变化。作者认为,氧化应激和其他机制可能在ALS的运动神经元退行性变过程中起到了协同致病作用,而维生素E可通过降低氧化应激而影响ALS死亡危险。可试!哈佛公共健康大学一项逾95万人的前期研究表明,与不服用维生素E者相比,长期服用维生素E者死于肌萎缩侧索硬化的危险性降低近50。(2005)叶酸治疗 美国Iskandar等(Ann Neurol 04;56:221)进行的动物实验表明,补充叶酸可显著提高成年动物CNS轴索的再生能力。该研究证实了叶酸在CNS损伤修复中的作用。对脊髓损伤、其他CNS创伤、中枢神经系统变性疾病的治疗中,补充叶酸是一种有前途的干预措施。可试!5免疫抑制剂6钙通道

9、阻滞剂7中药8内酰胺酶类抗生素青霉素对神经元死亡有保护作用,这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基因转录水平有关。作用机制目前仍不清楚。头孢曲松可减缓ALS的症状进展,对中等程度患者还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命。(2005)9呼吸处理双水平式间歇性正压呼吸(bilevel intermittent positive air pressure, BIPAP) 因为多数ALS病人的死亡是由于呼吸肌无力引起的肺部并发症所致,而BIPAP是一种非侵袭性的辅助通气,因此可提供一种可靠的呼吸干预,它不仅能减少呼吸肌的负担,改善气体交换,还能锻炼对缺氧的耐受力,提高生活质量。实践证明BIPA

10、P能延长ALS病人的存活时间,延缓肺功能的下降。当用力肺活量(FVC)降至正常值的50以下或FVC迅速下降或开始出现呼吸困难时就应考虑使用BIPAP。10. (G-CSF:皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗ALS安全性较好,副作用轻微。北京大学第三医院类似研究(n=13)的初步结果提示,重组人类G-CSF(rhG-CSF)可能短期延缓ALS患者神经功能缺损的进展,但有待大样本研究。11. 达拉奉:日本学者对49例ALS患者进行的非随机研究提示,对生存时间超过3年的患者,自由基清除剂依达拉奉可能有利于阻止病情进展。ALS的预后 从确诊后的预后看,ALS的生存期从半年到15年不等,平均为

11、3年左右,5年存活率约2040,10年存活率为813。 提示预后较好的指征如下:发病年龄较早(远端、下肢上肢 远近、延髓、上肢 选择性损害运动神经 下肢、呼吸肌 远近、上肢下肢 进展 隐袭、辅助行走、轮椅 快、3-5年后死亡 隐袭、某些功能受限 肌束颤动、 痛性痉挛 少见 多见 常见 反射 减低/消失 增高 不对称减低电生理 SNAP 降低或消失 正常 正常 CMAP 降低 降低 降低5060 PMCB 存在 无 存在、仅局限于小节段 MCV 明显受损 正常或轻度降低 多局限于PMCB节段、明显 纤颤电位 对称、+ -+ 广泛、+ 局限、- -+ 正锐波 其他实验室检查 CSF:蛋白 升高 正常 正常 抗GM1抗体 +/- +/- + 其他paraprotein 可能存在 少见 可能存在 腓肠N活检 炎症侵润、脱髓鞘、 正常 脱髓鞘、髓鞘再生少见 髓鞘再生 病理学 免疫介导 兴奋毒性、自由基、氧化反应 可能为免疫介导治疗 血浆置换、强的松 ? 环磷酰胺、免疫球蛋白 反应时间 慢、几周-数月 ? 几天 预后 可缓解或缓慢加重 进行性加重、死亡 局限、多年后渐加重注:CMAP:复合肌肉动作电位;SNAP:感觉神经动作电位; 在ALS患者脊髓神经元中发现病毒( Neurology 2000;54(1):

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