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1、非那雄胺片(保列治)说明书【药品名称】通用名：非那雄胺片商品名：保列治 (PROSCAR )英文名：Finasteride Tablets汉语拼音：Feinaxiongan Pian本品主要成份及其化学名称：非那雄胺，其化学名称为N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧-4-氮杂-5a-甾-1-烯-17b-酰胺其结构式为： 分子式： C23H36N2O2分子量：372.55【性状】本品为蓝色苹果状薄膜衣片，片面一面刻有MSD72，另一面刻有Proscar字样。【药理毒理】药理作用 本品为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的雄激素二氢睾丸酮(DTH)过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异
2、性抑制剂。而良性前列腺增生(BPH)或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向DTH的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内DTH。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。在一项本品长期疗效和安全性研究(PLESS)中，对有中度至严重前列腺增生症状的3016名服用4年本品的患者前列腺增生相关的泌尿系统事件(外科介入如,经尿道切除前列腺和其他前列腺切除术或需插入导管的急性尿潴留)进行了评价。在这项双盲、随机，安慰剂对照的多中心研究中，用本品治疗使泌尿系统事件的总体危险性降低了51%，并伴有显著且持续的前列腺体积缩小，以及持续的最大尿流速增高和症状改善。临床药理学良性前列腺增生（BPH）主要发生于50岁以上的
3、男性患者，并且随着年龄的增加发病增多。流行病学研究显示前列腺增大者发生急性尿液潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加3倍。患有前列腺增大的男性出现中等至严重程度泌尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列腺较小的男性的3倍。前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生（BPH）有赖于体内有效的雄激素双氢睾酮（DHT）的含量。睾酮由睾丸和肾上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和皮肤中的II型5-还原酶转化成双氢睾酮（DHT），然后优先结合于这些组织中的细胞核。非那雄胺是人类II型5-还原酶竞争性抑制剂，能慢慢与II型5-还原酶形成稳定的酶复合物。这一复合物的循环过程非常缓慢（t1/2为30天）。
4、体内和体外试验证明非那雄胺是II型5-还原酶的特异性抑制剂，与雄激素受体没有亲和力。单剂量给予5mg的非那雄胺后可使血清DHT浓度快速下降，最大效应出现于给药后8小时。血浆非那雄胺浓度在24小时内有变化，而这一时期内血清DHT水平仍然保持不变，说明血浆药物浓度与血浆DHT浓度不直接相关。BPH患者以每天5mg剂量服用非那雄胺4年后，血循环中的DHT浓度大约平均降低70%，并且伴有前列腺体积缩小约20%。此外，PSA比基线值降低了大约50%，说明前列腺上皮细胞生长减少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直维持。在这些研究中，睾酮的血循环水平大约增加10-
5、20%，但仍在生理水平范围内。择期进行前列腺切除术的病人服用本品7-10天后，可引起前列腺内DHT水平降低大约80%。前列腺内睾酮的水平增加至治疗前的10倍。健康志愿者使用本品治疗14天后停药，DHT水平在大约2周内回复至治疗前的水平。治疗3个月的病人， 淝傲邢俚奶寤跣笤?0%，停药3个月后，又返回至接近基线值。与安慰剂相比，非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催乳素、甲状腺刺激激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对血脂（如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）或骨密度没有具临床意义的影响。治疗12个月的病人黄体激素（LH）增加约15%，促卵泡激素（FSH）增加约9%；但是这些激素水平
6、仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激生成的LH和FSH的水平没有改变，说明没有影响垂体-睾丸轴的调节控制。给予健康男性志愿者本品24周以评价精液参数，结果显示本品对精子浓度、活动度、形态或pH值没有具临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少0.6ml，伴有每次射精的精子总量减少。这些参数仍在正常范围内，并且停止用药后可以逆转。非那雄胺可以抑制C19和C21类固醇代谢，因此对肝脏和外周的II型5-还原酶均有抑制作用。血清DHT代谢产物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一代谢模式与在先天性II型5-还原酶缺乏的患者中观察到的相似，后者体内DHT的水平明显降低，前列腺较小，并且不
7、会患BPH。这些个体在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常，但没有因II型5-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。动物药理学在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制5-还原酶和阻止DHT形成的能力。试验是为了证实前列腺DHT水平的降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射0.1mg的非那雄胺 4小时后，出现前列腺DHT浓度的降低。犬口服给予1mg/kg的非那雄胺（18小时内分4次给予），在最后一次给药后6小时出现前列腺DHT浓度的降低。这些研究证明了非那雄胺在体内可以阻止DHT形成。DHT浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬口服给予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出现前列腺体积缩小。给药前和给药后
8、前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺体积缩小40%以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄性去势大鼠中。口服剂量为每天0.1mg的非那雄胺可明显抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用，这是由于对5-还原酶的特异性抑制作用。每天2.5 mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力，因此没有直接的抗雄激素活性。浓度高达10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的结合， 而未标记的DHT抑制其结合， IC50为2.9nM。在大鼠、小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或显示任何抗雌激素、亲子宫、抗孕激素、雄激素样
9、或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性5-还原酶抑制，没有其它激素样活性相一致。在肝脏毒性试验中，犬口服给予每天40mg/kg的非那雄胺 28天。取静脉血测定ALT（SGPT）和AST（SGOT）。两项转氨酶均没有升高，说明非那雄胺不会引起肝脏损伤。其它一些药理学研究用于评价非那雄胺对器官系统和生物学参数的影响。犬肾脏、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均没有重要改变。毒理学研究雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50约为500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分别为400和1000 mg/kg。致癌和致突变作用大鼠给予剂量高达每天320mg/kg的非那雄胺（相当于人建议使用
10、剂量 每天5mg的3200 倍）24个月试验显示没有致癌作用。小鼠为期19个月致癌试验中，每天250 mg/kg组（相当于人建议使用剂量每天5mg的2500倍）睾丸Leydig细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加（P0.05）；小鼠给予2.5 或每天25 mg/kg后没有出现腺瘤（分别是人建议使用剂量的25和250倍）。小鼠给予剂量为每天25mg/kg和大鼠给予每天40mg/kg/以上（分别为人建议使用剂量每天5 mg的250倍和400倍以上），均观察到Leydig细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实Leydig细胞增生改变和血清黄体激素（LH）增加
11、（高于对照组2-3倍）有相关性。提示Leydig细胞改变源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效应。大鼠或犬给予剂量为每天20和45 mg/kg的非那雄胺（分别为人建议使用剂量每天5 mg的200倍和450倍）一年或小鼠给予剂量为每天2.5mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5 mg的25倍）19个月均没有出现与药物有关的Leydig细胞改变。体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中，中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度（450-550umol）的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予5mg的非那雄胺产生的血浆峰浓
12、度的4000-5000倍。此外，体外试验中使用的浓度450-550umol在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量下（每天250mg/kg，为人建议使用剂量每天5mg的2500倍）没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。生殖毒性试验性成熟雄性兔给予每天80mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5 mg的800倍）12周，没有出现生育力、精子数或射精量的改变。性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺 6或12周后，对生育力没有显著影响；但是如果继续给药至24周或30周，则出现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药6周
13、后可恢复。使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必须的，但与人类无关，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。发育毒性试验怀孕大鼠给予剂量为每天100ug/kg-每天100mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的1-1000倍），雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为3.6-100%。此外，当剂量每天30ug/kg（人建议使用剂量每天5mg的30%），怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分离延迟以及短暂的乳头发育；当剂量每天3ug/kg（人建议使用剂量每天5
14、mg的3%），出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第16-17天。上述改变是II型5-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变，如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠，这与那些报道的II型5-还原酶先天缺陷的男性婴儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低（每天3mg/kg;为人建议使用剂量每天5mg的30倍）。给予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg;为人建议使用剂量每天5mg的800倍）和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。兔怀孕第6-1
15、8天暴露于剂量高达每天1000mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5 mg的1000倍），其胎仔没有出现畸形。试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宫内效应，恒河猴比大鼠或兔能更好地预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天800ng的非那雄胺（至少为摄入每天5mg的非那雄胺的男性精液导致怀孕妇女估计最高暴露量的60-120倍），没有出现雄性胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关性，怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺（每天2mg/kg;相当于人建议使用剂量每天5mg的20倍或大约为由男性摄入每天5mg的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的10
16、0-200万倍），导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其它畸形，雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的异常。【药代动力学】男性单剂量口服给予14C-非那雄胺后，给药剂量的39%从尿液中以代谢产物的形式（实际上尿液中没有药物原形）排泄，总量的57%从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物，在非那雄胺对5-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后2小时左右达到最大血浆浓度，在给药6-8小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为6小时。蛋白结合率约为93%。非那
