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1、冻干机在线灭菌改造新工艺探讨GMP（2010版）于2011年3月1日颁布实施，国家食品药品监督管理局要求所有注射剂企业必须于2013年12月31日通过GMP认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临新一轮的考验。最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭
2、菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正（email:）。冻干机一定要在线灭菌吗？生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP（2010版）认证的最基本条件。中国药典（2010版）附录灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被
3、再次污染。冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？ 从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。大幅提升要求的主要原因有三：安全用药的需要：无菌药品的给药方式一般是透过人体自我保护屏障，采用注
4、射或输液的方式直接进入血液或组织，作用迅速，因此药品质量的问题将迅速威胁到病人的生命。提高竞争的需要：中国加入世贸，参与全球竞争，需要高质量的药品，不少具备实力的企业已率先通过欧盟或FDA认证。人民用药的需要：国内制药企业小而散，懂药与不懂药的都扎堆于制药业，低水平重复建设，最终导致恶性竞争，产品质量受到影响。近几年国内药害事件频发，国民反响激烈，向国际标准看齐势在必行。抱怨“国际标准，国内价格”已没有任何实质意义。国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企调查统计数据显示：目前国内在用冻干机只有10%配置了在线蒸汽灭菌（SIP）系统。10%配置SIP
5、装置的冻干机，也没有完全发挥其功用。在生产中也没有做到批与批之间进行灭菌，有的药企一周（或一月）灭菌一次，有的药企甚至将SIP系统成了摆设，仅在GMP认证时展示给认证专家看。主要由于SIP系统自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期长等原因，另外90%的冻干机均未配置SIP系统，在生产中只是采用消毒剂进行处理。其中大部份使用75%酒精，也有采用臭氧甚至甲醛处理的。也正是考虑到上述“国情”，才有了前文中“专家们的最后意见”。4.为什么大部份药企未采用配置在线灭菌的冻干机？造成目前局面有下列原因：国内买不到：由于技术原因，我国在1998年以前基本上生产不出具备SIP功能的冻干机，少数几家财力雄厚的生
6、化药厂只能选择国外冻干机。1998年以后，以东富龙公司为代表的冻干设备生产企业才能生产出具备SIP功能的冻干机。质量风险意识低：中国药企普遍存在基础较差，质量风险意识较低，在执行GMP时注重“符合性”，且GMP认证检查员考虑到“国情”，让未配置在线灭菌冻干机的企业均通过GMP（1998版）认证。于是药企普遍有这样的认识：“既然只进行冻干箱消毒就能通过GMP认证，说明是“符合GMP要求”的，那又何必花大价钱去购买配置在线灭菌装置的冻干机呢？”。设备价格高：配置SIP系统的冻干机价格比普通冻干机贵了将近一倍，使用、维护费用也相对提高。灭菌周期长：一般进行在线蒸汽灭菌周期8-10小时，致使生产周期延
7、长，对于生产量大，产品附加值低的药企，肯定不乐意。5.配置SIP系统的冻干机与普通冻干机的差异在哪里？首先配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多，例如：干燥腔室不能使用有机玻璃或普通玻璃观察窗，箱门应使用不锈钢耐压门窗。其次在线蒸汽灭菌装置由安全阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。装置复杂，自动化程度高，系统制造成本高，售价也高。相应地维修护成本也高。另外由于是D类压力容器，应按“压力容器管理规范”在当地质
8、量技术监督管理部门备案后才能使用，每年应检测维护，交纳相关费用，并且在使用一定期限后应报废处理。6.消毒与灭菌有什么不同？消毒与灭菌是两个完全不同的概念。“消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的过程。消毒剂能使致病微生物数量下降，但不能杀灭孢子和所有的微生物。“灭菌”即用物理或化学手段将物体中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的过程。最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不得高于10-6。常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。7.冻干机的在线灭菌方法有哪些？ 目前冻干机的在线灭菌方法有蒸汽灭菌、环氧乙
9、烷灭菌、气化双氧水灭菌等方法。其作用均为对干燥箱、真空冷凝器、相关管道的内表面灭菌，创造一个适于药品生产的无菌环境，避免冷冻干燥过程中对药品造成微生物污染的风险。上述三种方法均为药典推荐的灭菌方法，其中环氧乙烷由于高压、易燃、易爆、有毒，已基本不在冻干机中应用。蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌都能确保最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不高于10-6。8.冻干机采用蒸汽灭菌的优缺点是什么？目前上市的冻干机普遍配置有SIP系统，采用纯蒸汽灭菌。其优缺点： 蒸汽灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法， FDA确认过程没有任何疑义的灭菌方法。重现性好，无污染，可用生物指示剂验证
10、。蒸汽灭菌使腔室内有很大的压差变化，长期反复的受压、抽真空，缩短设备寿命，同时可能会产生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏，而影响冻干制品的质量。干燥腔室内部构件一般由不锈钢材料制造，应避免蒸汽灭菌对不锈钢构件的腐蚀、干燥箱内表面生锈，生锈大多数情况下由高温腐蚀所引起，其主要机理是氯离子对不锈钢材料的晶间腐蚀，特别是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热环境对不锈钢表面钝化膜的破坏非常大，而不锈钢的耐腐蚀性主要依靠这层微薄的钝化膜，因此干燥箱体不锈钢应采用316L超低碳钢，该钢具有较强抗晶间腐蚀通能力。蒸汽灭菌周期8-10小时，消毒周期长。9.冻干机采用环氧乙烷灭菌的优缺点是什么？在SIP系统还不成熟
11、时，有些冻干机采用环氧乙烷灭菌，但目前已基本淘汰不用。其优缺点： 环氧乙烷灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，可用生物指示剂验证。环氧乙烷有毒，灭菌过程中，应注意残余废气中环氧乙烷的含量是否符合药品生产卫生要求。人员应注意保护，吸入过量可引直头痛、恶心、呕吐，严重者可引起水肿。环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可引起燃烧，同时由于气体分解还可能引起爆炸，因此使用环氧乙烷应特别注意安全。采用环氧乙烷灭菌时，一般在高压腔室内进行。灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。药典推荐的灭菌条件：温度5410，相对湿度60%10%，灭菌压力8*105pa，灭菌时间
12、90min。灭菌效果随外界环境条件、腔体内微小水滴会出现较大的差异；较难彻底地清除冻干机内残留物。环氧乙烷会对冻干机有腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离密封条、传感器导线的绝缘层、箱体产生腐蚀作用。环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，较蒸汽灭菌周期更长。10.冻干机采用汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么？汽化过氧化氢（VHP）灭菌方法是美国灭菌公司（American sterlizger co,简称AMS CO）研究发明的，在医疗器械、生物培养箱、生物安全柜、冻干机的灭菌已非常普遍，工艺已经非常成熟。其优缺点：汽化过氧化氢灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，灭菌工艺重复性好，可用生物
13、指示剂验证。安全性高：该方法灭菌过程在常温、常压下运行，冻干机的干燥箱、冷肼无需按D类压力容器设计。运行费用低：该方法每个灭菌循环双氧水耗用量极少，以15m2冻干机为例，每批运行成本汽化过氧化氢方式是纯蒸汽方式的10%。配套费用低：采用汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装费用低于蒸汽灭菌冻干机30-50万。如果采用可移动式VHP发生器，可以对多台冻干机配套灭菌，则设备费用将成倍下降。无需纯蒸汽系统的长期配置，无需纯蒸汽的长期供应。灭菌周期短：如果纯蒸汽消毒周期为8-10hr，环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，则气化双氧水消毒周期只有5-7hr。无害无污染：由于气化过氧化氢灭菌的最终残余物为水和氧气，
14、没有环氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌作用，因此对环境、操作人员无害。对设备无损害：蒸汽灭菌使灭菌腔室内有很大的压差变化，经常处于受压真空状态，湿热气体易破坏冻干机腔体内表面不锈钢的钝化膜，缩短设备寿命。汽化过氧化氢灭菌由于压力、温度条件的改善，使冻干机的运行寿命和维修周期延长。汽化过氧化氢灭菌要求所有灭菌表面必须干燥，各区域温度保持均衡。否则灭菌效果腔体内微小水滴或冰渣会出现较大的差异。11.现用的冻干机未配置在线灭菌装置怎么办？建议您依据公司具体情况在下列方案中选择一种：汰旧更新：目前国内药企有90%冻干机无SIP功能，不少厂家已迅速行动，纷纷汰旧更新，能生产SIP的药机厂生意红火。如果您公司效
15、益特别好，冻干机已使用多年，故障率高，不如淘汰旧机，订购新机，现在国内已有多家药机厂均可生产配置SIP的冻干机，技术已经比较成熟，10m2配SIP系统的冻干机大约150万左右。加装SIP：如果您出于多方面考虑不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机是按压力容器制造，可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统。加装VHP：如果您不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机又不是按压力容器制造，建议加装气化过氧化氢（VHP）在线灭菌装置，同样能达到对冻干机在线灭菌，无菌保证水平SAL10-6。选择加装VHP将有“适当改造”与“零改造”两种方案可选，具体在后面详述。12.将冻干机加装在线蒸汽灭菌系统（SIP）需要确认的工作有哪些？将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统是冻干机改造的首选方法，也是公认无异议的冻干机灭菌方法。但改造前须确认下列条件是否达到：该冻干机制造时是按压力容器设计的，并有压力容器设计检测证书和备案证书。该冻干机的换热系统（即导热油循环系统的所有装置）必须是按使用硅油作为导热油设计。纯蒸汽系统供应能保证。如果上述条件能达到，那么该机可以通过加装SIP系统达到GMP要求。您最好与该机原生产厂家（有压力容器设计制造资格证）联系进行改造，每台冻干机的改造费用一般为50万元左右，时间一般为1个月左右。如果想联系原厂家以外的其它厂家，应特别注意是否有压力容器证书、自动控制系统的兼容性。如果上
