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1、 无菌生产工艺论论文：注射剂剂生产过程中中微生物的质质量风险控制制【中文摘要】注注射剂(innjectiion)是直直接注入人体体内部的一种种剂型,常用用剂量较大,按其生产工工艺的不同可可分为最终灭灭菌工艺和非非最终灭菌工工艺也即无菌菌生产工艺两两种,无菌生生产工艺的无无菌保证水平平(SAL)仅是灭菌工工艺的1/1103-/1109。无菌菌生产工艺产产品在生产过过程中微生物物污染的因素素较多,因此此,在临床使使用过程中具具有较高的质质量风险。本本课题以5mml无菌生产产工艺注射剂剂为例,利用用休哈特控制制图、饼图、柱柱状图等统计计工具对生产产中的环境、人人员、物料、注注射用水、压压缩空气、氮氮
2、气等可能引引入或污染微微生物的环节节进行监控和和风险确认。采采用失败模式式及影响因素素分析(FMMEA)、风风险排序和过过滤等风险工工具对各因素素进行风险分分析和评估,找出生产过过程中污染微微生物的高风风险因素。通通过采取措施施和措施的有有效性论证进进行风险控制制,进一步降降低无菌生产产工艺注射剂剂的微生物风风险,保证患患者用药安全全。研究内容容主要包括洁洁净区的微生生物和悬浮粒粒子监控数据据汇总分析、人人员的微生物物监控数据汇汇总分析、物物料的微生物物监测数据汇汇总分析、注注射用水的微微生物监控数数据汇总分析析、压缩空气气和氮气的微微生物和悬浮浮粒子监测数数据汇总分析析、各因素的的微生物监控
3、控数据平均结结果汇总分析析、各因素的的微生物风险险评估、建议议及措施。11.洁净区的的微生物和悬悬浮粒子监控控数据汇总分分析通过对11000000级区、100000级区区、100000级无菌区区、100级级区不同的功功能间进行了了静态沉降菌菌和悬浮粒子子的数据监控控和汇总,对对100000级无菌区、1100级区不不同的功能间间进行了动态态沉降菌的监监控和汇总。利利用统计工具具休哈特控制制图按级别分分别作图分析析,计算出：各洁净级别别不同功能间间静态沉降菌菌和悬浮粒子子的平均值XX、标准偏差差和控制线XX3；100000级无菌区区、100级级区不同功能能间动态沉降降菌的平均值值X、标准偏偏差和控
4、制线XX3。从休哈特特控制图分析析各检测结果果均在控制线线内。通过对对各洁净级别别关键功能间间的静态沉降降菌和悬浮粒粒子分别做柱柱状图进行比比较分析得出出：静态悬浮粒粒子和沉降菌菌的检测结果果和洁净级别别成对应关系系；不同洁净级级别的检测结结果有较大差差别,1000级区检测结结果最好,110000级级无菌区次之之,1000000级区检检测结果最差差。2.人员员的微生物监监控数据汇总总分析通过对对100000级无菌区、1100级区人人员的手套、袖袖口、肘部、额额头、口罩表表面的微生物物进行20批批次的检测数数据汇总,利利用统计工具具休哈特控制制图进行作图图分析。计算算平均值X：100000级无菌
5、区分分别为1.550、1.225、1.555、1.115、1.115CFU/碟,1000级区分别为为0.70、00.55、00.60、00.50、00.45 CCFU/碟；标准偏差：100000级无菌区区分别为0.51、0.44、0.51、0.59、0.37 CFFU/碟,1100级区分分别为0.447、0.551、0.550、0.551、0.551 CFUU/碟,从休休哈特控制图图和计算数据据看100级级检测结果明明显好于100000级无无菌区,口罩罩好于其他部部位,各检测测结果均在控控制线内。33.物料的微微生物监测数数据汇总分析析连续取样330批监测AA、B、C三三个注射液配配好药液带菌
6、菌量,利用统统计工具休哈哈特控制图进进行作图分析析,计算平均均值X分别为为1.57、11.31、22.37个/100mll；标准偏差差分别为1.01、0.81、1.03个/1100ml；X+3分别为4.59、3.73、5.47个/1100ml。从从监控数据和和计算结果分分析,三个产产品配好药液液的带菌量有有差别,B产产品监测数据据最好,C产产品结果最差差,除A、CC注射液有个个别点超出界界限外,其余余各批次检测测结果均在控控制线范围内内波动。4.注射用水的的微生物监控控数据汇总分分析对注射用用水系统的罐罐出口、使用用点1、使用用点2、使用用点3、罐回回口取样进行行每周一次的的微生物监控控,然后
7、对连连续一年的数数据汇总,利利用统计工具具休哈特控制制图进行作图图分析。计算算各点的平均均值X分别为为0.10、00.12、00.12、00.14、00.18个/100mll；标准偏差差分别为0.31、0.33、0.33、0.35、0.39个/1100ml；X+3分别为1.02、1.12、1.12、1.20、1.36个/1100ml。从从计算结果和和数据变化趋趋势分析罐出出口检测结果果最好,罐回回口检测结果果最差。5.压缩空气和和氮气的微生生物和悬浮粒粒子监测数据据汇总分析通通过对压缩空空气的使用点点洗瓶1、洗洗瓶2、灌装装1、灌装22、过滤和对对氮气的使用用点灌装1、灌灌装2分别采采样进行微
8、生生物和悬浮粒粒子检测,每每月一次。,通过对连续续一年的数据据汇总,利用用统计工具休休哈特控制图图进行作图分分析。微生物物和悬浮粒子子的平均值XX均为OCFFU(个)/m3,最大大值为0 CCFU(个)/m3,最最小值为0 CFU(个个)/m3。标标准偏差均为0 CCFU(个)/m3,XX3均为0 CCFU(个)/m3,从从计算结果和和监测数据趋趋势分析各使使用点的微生生物和悬浮粒粒子数值稳定定。6.各因因素的微生物物监控数据平平均结果汇总总分析对无菌菌生产工艺中中影响药品微微生物质量的的洁净区环境境、人员污染染、物料、注注射用水、压压缩空气、氮氮气所监控的的微生物数据据进行平均汇汇总,然后做
9、做出饼图进行行分析后得出出：人员动态态微生物污染染所占比例最最大是46%(包括100000级无无菌区和1000级区),其次是药液液中所含微生生物的比例占占42%,环环境中的微生生物所占比例例是9%,注注射用水中微微生物占3%,压缩空气气和氮气微生生物所占比例例为零。7.各因素的微微生物风险分分析对收集的的数据采用FFMEA表格格进行风险排排序和过滤,得出影响无无菌生产工艺艺注射液微生生物风险因素素由小到大依依次为：压缩缩空气、氮气气、物料、注注射用水、1100级区空空气、100000级无菌菌区空气、人人员污染。风风险顺序数RRPN依次为为：2、3、88、9、199、32、2252。8.建议及措
10、施施降低无菌生生产工艺注射射剂的微生物物污染风险,在很大程度度上取决于人人员的技能,所接受的培培训及人员的的工作态度。应应采取的措施施：是制定人员员“无菌室”行为规则,进行无菌操操作技能和意意识培训；是采用无菌菌隔离系统；是采用培养养基模拟灌装装,验证降低低人员污染措措施有效性。结结论在无菌生生产工艺注射射剂可能影响响微生物的各各种风险因素素中：物料、压压缩空气、氮氮气为低风险险因素；100000级无无菌区空气、1100级空气气和注射用水水为中等风险险因素：人员员污染为高风风险因素。采采用无菌隔离离系统对降低低人员的微生生物污染能起起到较好的效效果；采用风风险管理的程程序、工具和和方法能有效效
11、地控制无菌菌工艺注射剂剂生产过程中中的微生物风风险,使药品品的生产由过过程控制转为为主动预防,很好的弥补补GMP条款款在质量控制制方法和工具具等方面的不不足。【英文摘要】IInjecttion iis a ddosagee formm of iinjectting ddirecttly innto huuman, whichh is uusuallly witth larrger ddosagee. Injjectioon cann be cclassiified into termiinallyy sterriliseed proocessees andd asepptic ppreparr
12、eratiions aaccordding tto thee prodductivve tecchnoloogy. TThe stterilee guarranteee leveel of the aaseptiic preeparerrationns is only 1/1033-/1099 of tthat oof thee termminallly steerilissed prrocessses. SSince theree are many microobioloogicall conttaminaation factoors duuring the pproducction of
13、thhe aseeptic prepaarerattions, therreforee, higgh quaality riskss exisst in the ccliniccal prracticce.Thee currrent sstudy takess the 5ml iinjecttion pproducced byy asepptic ppreparreratiions aas an exampple, aand usses Shhewharrt Conntrol Chartt, Piee Charrt andd Histtogramms to monittor thhe micc
14、robioologiccal coontamiinatioons inntroduuced bby envvironmments, perssonnell, matterialls, waater ffor innjectiion, ccompreessed air, nitroogen dduringg prodductioon. Wee hopee to ffind aa highh micrrobiollogicaal rissk facctor bby perrformiing riisk asssessmment oon eacch facctor tthrouggh Faiilur
15、e Mode Effeccts Annalysiis, Riisk raankingg and filteering. We tthen pperforrm rissk conntrol by taaking measuures,TThe vaaliditty of the mmeasurres iss suffficentt to ffurtheer deccreasee the risk of thhe quaality of thhe aseeptic prepaarerattions and eensuree the securre phaarmacyy of ppatiennts.T
16、hhis arrticlee was compoosed oof thee folllowingg eighht parrts:Thhe ressults analyysis oof thee micrrobiollogicaal andd airbborne partiiculatte monnitoriing inn cleaan zonne; Thhe ressults analyysis oof thee perssonal microobioloogicall moniitorinng; Thhe ressults analyysis oof miccrobioologiccal moonitorring ii
