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1、有关计算机参与药物设计的综述天津市汉沽医院药剂科 潘秋霞【摘要】利用计算机辅助药物设计正离我们越来越近。无需很久，包括癌症、关节炎、艾滋病在内的众多疾病相关药物将完全产生于计算机，以往所依靠的经验式重复筛选法将被抛弃。将设计工具和设计方法进行集成是提高效率最有效途径。表现在药物研发领域即是创意问题解决理论与计算机辅助药物设计之间的结合。专家称这使新药开发全速奔向一个新时代，而这一时代正是科学界期待已久的。 从1894年EmilFischer1提出药物作用的“锁钥原理”2开始，药物设计一直是药物研发人员的一个梦想。经过科学家多年的努力探索，特别是计算机和信息科学等学科的发展，计算机辅助药物设计方
2、法3日趋成熟，技术日益丰富。通过与实验紧密结合，计算机辅助药物设计在药物研究中正发挥越来越重要的作用，已成为药物研究的核心技术之一。药物设计的梦想正在逐步实现4。【关键词】计算机 药物化学 药物设计 分析法 计算机辅助药物设计（computeraideddrugdesign）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法5。受体是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种具有特异性功能的生物大分子，与内源性激素、递质或外源性药物结合后，发生一定的特定功能，如开启细胞膜上的离子通道，或激活特殊的酶，从而导致特定的生理变化。能与受体产生特异性结合
3、的生物活性物质称为配体（ligand）。配体与受体结合能产生与激素或神经递质等相似的生理活性作用的称为激动剂；若与受体集合后阻碍了内源性物质与受体结合，从阻断了其产生生理作用的，则称为拮抗剂。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计6。 计算机辅助药物设计根据受体的结构是否已知，分为直接药物设计和间接药物设计。 计算机辅助药物设计的方法始于1980年代早期。当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展7。
4、 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息8。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术9，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。1活性位点分析法:该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互
5、作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置12。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等1011。其中，GRID13由Goodford研究小组开发，其基本原理是将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格点上，采用分子力场方法计算探针分子与受体活性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分子与受体活性部位相互作用的分布情况，从中可发现最佳作用位点14。GRID最初运算的
6、例子是用水分子作为探针分子，搜寻到了二氢叶酸还原酶（DHFR）活性部位中水的结合位点以及抑制剂的氢键作用位点。由此软件成功设计的药物有抗A型感冒病毒药物4胍基Neu5Ac2en（GG167，RelenzaTM）。该化合物有很强的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有很好的市场前景。MCSS15是Miranker和Karplus在CHARMM力场基础上发展而来，它的基本要点是在运用CHARMM力场进行分子动力学模拟时，取消溶剂分子间的非键相互作用。这样，在分子动力学模拟时，溶剂在能量合适的区域叠合在一起，从而提高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片（如水和苯分子
7、）可当作溶剂分子，运用上述动力学方法搜寻出分子碎片与受体的结合区域，然后对每个碎片选择1001000个拷贝，在低能碎片结合域进行能量优化16。在最后的能量搜寻过程中，可以用随机取样或网格点的方法来实施。搜寻时每个碎片的各个拷贝可以作刚性转动，最后直接比较每个碎片各个拷贝与受体的结合能，以此选择碎片的最佳作用位点。2001年Adlington等利用MCSS对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性最高的PSA抑制剂。2数据库搜寻:目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻17。
8、该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Catalyst和Unity，而以前者应用更普遍。另一类方法是基于受体的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况4。目前具代表性的分子对接软
9、件18主要有DOCK、F1exX和GOLD。DOCK19由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK5.0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程：DOCK1.0考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK3.5引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK4.0开始考虑配体的柔性；DOCK5.0在前面版本基础上，采用C+语言重新编程实现，并进一步引入GBSA打分。DOCK程序现已成功地应用于药物分子设计领域。Kuntz等利用DOCK程序研究HIV1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体
10、数据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对HIV1蛋白酶的Ki值为100molL；进一步的结构改造得到化合物thioletal，其IC50高达15molL。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻HIV1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7molL。F1exX19是一种快速、精确的柔性对接算法，在对接时考虑了配体分子的许多构象。F1exX首先在配体分子中选择一个核心部分，并将其对接到受体的活性部位，然后再通过树搜寻方法连接其余片断。F1exX的评价函数采用改进的Bh?m结合自由能函数2021。F1
11、exX的对接算法建立在逐步构造策略的基础之上，分以下三步：第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团；第二步将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配体的其他部分；最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐步增加其他基团，构造出完整的配体分子。F1exX对接一个典型的药物分子大约需要3分钟，表明它可用于中等规模的三维数据库搜寻；此外，由于其采用了经验结合自由能函数进行评价，结果可能要优于以相互作用能为评价函数的分子对接方法。因此，F1exX是一个非常有前途的药物设计方法，近年来发展迅速。3全新药物设计:数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物
12、不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查得，这都大大加快了先导化合物的发现速度。但是，数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构。近年来，全新药物设计越来越受到人们的重视，它根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物7；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU等，其中LUDI最为常
13、用。LUDI是由Bh?m开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用22，其特点是以蛋白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推
14、测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。目前研究人员利用LUDI23设计出数十个针对不同疾病的活性化合物12。计算机辅助药物设计产生与设计 计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学科学的渗透，使计算机科学中的数据库、图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、两者作用模式和机理的推测以及构效关系的研究等提供了先进的手段和方法，计算机辅助药物设计就是在此背景下在20世纪70年代开始逐渐产生的一门新兴学科，使药物设计进入直观设计的新阶段。目前世界许多发达国家均大力开展这方面的研究，成为药物设计中一个新的热点。有多种专业杂志报道这
15、门学科的研究成果和进展24。计算机辅助药物设计的出现大大加快了研制新药的速度，节省了开发新药工作的人力、物力和财力，因为它站在理论的高度上避免以前研究中一定程度的盲目性，从而指导人们有目的地开发新药。如卡托普利25就是应用了计算机辅助药物设计这种手段，成功地设计出一种抗高血压新药26。诸如这种应用计算机辅助药物设计出新型药物的例子有很多。参考文献：1陈凯先.计算机辅助药物设计原理、方法及运用.上海科学技术出版社.20002DavidC.Young.ComputationalChemistry:APracticalGuideforApplyingTechniquestoReal-WorldProblems.AJohnWiley&Sons,Inc.,Publication.20083B?hm,H.J.,Curr.Opin.Biotech.,71996)433-436.4B?hm,H.J.,J.Comput.-AidedMol.Des.,61992)61-78.5Gillet,V.,Johnson,P.,Mata,P.,J.Comput.-AidedMol.Des.,7(2007)1
