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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页 共1页课题编号抗菌药物临床试验技术指导原则（第三稿）二七年九月目 录一、概述4（一）抗菌药物的定义4（二）抗菌药物的特点4（三）抗菌药物的临床试验5（四）本指导原则的目的及应用范围5二、临床试验前提65(一) 药学、药理毒理学和药代动力学研究6（二）与药效学有关的微生物学研究6（三）其他相关要求9三、临床试验基本要求9（一）耐受性试验101目的及内容102设计要求102.1单剂耐受性试验102.2多剂耐受性试验13（二）药代动力学试验13（三）药代动力学/药效动力学试验(PK/PD)14（四）探索和确证临床试验151目的
2、及内容152 细菌实验室检查要求153临床试验设计194评价要求3231（五）药物相互作用3736（六）临床试验与说明书37四、名词解释38五、参考文献40六、起草说明41抗菌药物临床试验技术指导原则（第三稿）一、概述 （一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃等化学药物。抗菌药物包括抗细菌药物和抗真菌药物，本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物。（二）抗菌药物的特点抗菌药物具有以下特点：（1）抗菌药物
3、直接作用于病原菌，并能杀灭或抑制这些病原菌；（2）根据体外药物敏感性试验结果以及对其作用机制、药代动力学特性和药效学的分析，可以预测其疗效；（3）可以通过生物或化学方法测定在体液和组织中的药物浓度；（4）抗菌药物可以影响正常菌群，可以改变口腔、肠道等粘膜表面和皮肤上寄生或定植的微生物相互竞争的生态学平衡、营养和代谢功能，导致原发感染部位或远处出现新的微生物所致的二重感染；（5）细菌可以通过一种或多种机制对一种或多种不同类的抗菌药物产生耐药，或一种耐药机制可能导致细菌对几种不同类的抗菌药物耐药；（6）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干扰凝血素的合成；某些广谱青霉素和头孢菌素可以影响血小板聚集；少数
4、情况下，改变肠道微生物种群的抗菌可以增强抗凝药物的活性。（三）抗菌药物的临床试验抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的相关要求，探索病种和用药剂量，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用及效果，也要反映机体对药物的代谢过程，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。同时，还需要注意细菌耐药性问题。（四）本指导原则的目的及应用范围为了能够反映当前可以接受的特定感染性疾病的诊断和治疗方法，判定抗菌药物的安全
5、性和有效性，保护临床试验中受试者及上市应用人群的权益，特制订抗菌药物临床试验技术指导原则。本指导原则是为药品注册申请人和临床试验研究者在规划临床试验，设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于临床治疗。本指导原则阐明了抗菌药物临床试验前提和基本要求，主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新性抗菌药物的临床试验也可参照执行。二、临床试验前提(一) 药学研究及非临床研究在进行临床试验之前，应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究、非临床研究（包括药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效动力学等
6、），熟悉其药学特点、代表菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、动物药代动力学特点（包括药代动力学/药效动力学）等，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。（二）与药效学有关的微生物学研究在进行临床试验之前，必须全面了解与药效学有关的微生物学研究结果：1抗菌谱了解药物对一系列细菌的抑制或杀灭作用的体外活性的测定过程，了解其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌、兼性厌氧菌和专性厌氧菌的活性。了解所测定细菌的种属及数量，其所代表的不同临床环境，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的主流药物的比较情况。在此基础上，熟悉其抗菌谱及作用
7、特点。2作用机制抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及临床应用等有密切关系，要全面了解其作用机制、耐药机制及其影响因素等。3最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MIC）是评价抗菌药物抗菌活性的重要指标，测定结果受多种因素影响，因此，对于试验所用的接种菌液浓度、培养基的化学组成和性质（固体或液体）、PH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、各种气体的局部压力、湿度等等）以及质量控制等应有相应认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，是否也可用于临床分离菌的药敏试验。同时，也应对血清蛋白对抗菌活性的影响有所认识，并要对细菌的种及亚种的药敏试验结果，包括50抑菌浓度（50 Minimal
8、 Inhibitory Concentration,MIC50、）、90抑菌浓度（90 Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）和抑菌范围等有相应认识。在开展临床试验前，应该制定判断药物敏感性的标准，即临界浓度标准（breakpoint）。4最低杀菌浓度最低杀菌浓度(MBC)是反映抗菌活性的重要指标，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，分析试验结果，如90%杀菌浓度（90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90），比较杀菌浓度与抑菌浓度间关系。5时间杀菌试验时间杀菌试验对于
9、认识抗菌药物的抗菌活性有重要价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，要了解时间杀菌曲线对临床试验的价值，并客观分析结果。6抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效动力学特征有重要意义，其受药物种类、药物浓度和微生物暴露于药物时间长短的影响。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果及其对临床试验的价值。7亚抑菌浓度后效应抗生素亚抑菌浓度后效应对于分析药物的抗菌特点也有重要作用，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，要了解所建立的试验方
10、法是否符合标准要求，并分析试验结果及其对临床试验的价值。8耐药性及其形成机制细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，要分析试验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响等等。9联合抗菌作用两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果，包括协同、相加、拮抗和无关作用，分析抗菌药物的联合抗菌作用及评价联合用药的毒性有重要价值，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果及其对临床试验的价值。10细胞内和亚
11、细胞浓度对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一现象具有重要临床价值。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果及其对临床试验的价值。对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。11感染动物模型合适的感染动物模型实验结果与临床疗效相关性较好，并可用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原体的清除、细胞内杀菌情况等等。要对于感染模型、感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、药物剂量和给药途径、实验分组
12、、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况有相应的了解，并分析其结果。（三）其他相关要求要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药品质量与非临床试验用药品质量以及上市后产品质量的一致性，要严格执行药物临床试验质量管理规范的各项规定。感染性疾病治疗有着明确的针对性，抗菌药物临床试验要特别保证患者的及时和有效治疗，对试验中出现的具体问题要具体处理，试验方案的变更必须获得伦理委员会的批准。三、临床试验基本要求抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索病种和用药剂量，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦
13、理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物特点。抗菌药物临床试验包含了一系列的试验项目，各个项目的目的和解决的问题可能不尽相同，其设计也需要根据具体的情况不断进行调整，各项试验常会交叉进行。早期临床试验的规模较小，侧重于探索病种、用药剂量和用法，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据。后期临床试验侧重于按照早期临床试验探索出的病种、给药剂量和用法，确证对拟纳入适应症的各个具体病种的有效性和安全性。本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。（一）耐受性试验1目的及内容耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为之后的试验提供相对安全的剂
14、量范围。2设计要求2.1单剂耐受性试验2.1.1受试者 言药物习惯上按照、期来区分临床试验，但是耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者，男女各半。老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为受试者。对于可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。2.1.2剂量2.1.2.1最低剂量最低剂量有多种方法获得，一般是用于人的预期常规治疗剂量的1/10。如果临床前药理毒理研究结果表明药物是十分安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的1/5。可以根据两种敏感动物的1/600LD 50、两种敏感动物毒性剂量的1/60和两种动物的最小有效量（EDmi
15、n）的1/60等方法求出其最低剂量；也可以根据动物“未见不良反应剂量水平”（no observed adverse effect levels, NOAELS）计算而来，具体是由最适动物的NOAEL计算人体等效剂量（human equivalent dose, HED），除以安全因子(一般为10，可根据药物的具体特性进行调整)，即可以得到人体最大推荐起始剂量（maximum recommended starting dose, MRSD）。在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。2.1.2.2.最大剂量：最大剂量的确定并无明确的规定，一般是根据药理学和毒理学的研究结果，参考同类药物的临床最大耐受剂量而选择一个预期剂量，一般为可逆性毒性剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良反应时，可以终止试验。2.1.3分组 在最小起始量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。对于毒性较小者可少设几个组，对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂距多设几个组。一般情况
