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1、第十一章 中药经皮给药制剂 经皮给药系统（transderm delivery system TDS），又称经皮治疗系统（transdermal therapeutic system TTS）它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。经皮给药制剂是一个历史悠久、应用较广并融合了现代制药技术的一类制剂，曾用的软膏剂及硬膏剂就是其中的一种传统经皮给药制剂。由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而经皮给药制剂具有可克服首过效应、减轻毒副作用和可随时去掉等优点，因此经皮给药系统的研制成为当今世界药学界的重要课题。 中药外用是根据中医基础理论，
2、将各种中草药制成各类不同剂型，贴敷于体表一定部位和穴位，经体表（皮肤）等吸收作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法的一个重要组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随着时间的发展，新技术、新理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。中药经皮给药制剂，是指以中医基础理论为指导，应用现代经皮吸收技术及方法研制的一种中药外用制剂。包括传统的软膏剂、硬膏剂及油膏等。第一节 概述一、中药经皮给药制剂的发展与前景中药外治法历史悠久，中国古代许多医籍中均有记载有关中药外治的方法。内经中就有许多章节记载有关中药外治的内容，如：晋葛洪肘
3、后备急方对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；本草纲目述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。集救广生集与理论骈文是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著理论骈文总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂多达1500余首。在这部专著中吴尚先提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。随着社会的发展,出现了一些中药经皮给药剂型，如软膏剂、硬膏剂、油膏剂等。19世纪20年代，自橡胶引入硬膏剂处方之后，以橡胶为基质的硬膏剂逐渐增多，但仍主要在外用治疗方面发挥作用。自1981年美国Alza公司研究的东莨菪碱经皮给药系统上市，标志着经皮给药研究进入
4、了一个新的阶段。80年代以来我国在经皮给药系统研究方面发展较快。近年来，随着中药外治法越来越多的应用及透皮给药系统的建立，使用现代方法对中药透皮吸收进行系统的定性、定量研究，也日趋增多与完善。有关中药经皮吸收制剂的研究逐渐增多。如用有效成分的同位素标记物作示踪剂来研究制剂的透皮吸收规律及体内过程被认为是一种简便可行的方法，已研究了雷公藤贴剂1，抗癌止痛膏2和如意金黄散黑膏药的透皮吸收行为。在传统医学基础上，研究开发了多种透皮吸收贴剂，如脐眼贴膏、脚心贴膏等。研究了经皮电离子透入药物传递体系、磁性橡皮膏3，以提高经皮给药疗效。中药经皮吸收的研究越来越引起人们的重视，如将丹参丸研制成贴剂，贴于心俞
5、、巨厥等部位，共治疗冠心病420例，心绞痛总有效率可达94.14%；对复方丹参贴剂透皮吸收的研究，发现处方中成分冰片同时可以起透皮吸收促进剂的作用。根据书中记载有透皮促进作用及组成透皮治疗制剂中药，从中筛选出具有透皮促进作用的品种的研究也有一定的进展。李凤龙等从宽叶杜香中提取得到的一种无色或浅黄色的油状液体杜香萜烯Lepaloine，经体外透皮吸收实验，效果与氮酮相似，且有时作用大于氮酮4。从临床基础实验研究的发展趋势分析，中药透皮吸收应选用更贴近人体皮肤的材料，进行药物扩散室法、和同位素标记动态进行实验更为科学，更能反映中药透皮吸收制剂的真实情况。由于中药成分复杂，将所有成分测出目前尚不可能
6、。但利用已知的某种成分作为标准进行研究，如与空白对照，与口服给药对照，不同敷贴剂之间的对照，中药与西药透皮吸收的对照等研究方法的深化，可使研究成果经得起重复与检验，更具科学性。90年代药物和剂型研究将进入药物传递时代，中药TTS制剂的开发与研究，正符合这一趋势。对中药及其复方成分的理化性质、结构特点及其药效学、药动学与毒理学的深入研究，是发展中药TTS制剂的基础。进行中药透皮吸收的渗透动力学及其影响因素的研究，不仅是发展中药TTS制剂的前提，而且是探讨中药外治机理的必经之路。中药TTS制剂的开发成功，将使中药外治的理论与实践得到进一步发展。研究中药TTS制剂应结合中医中药理论，如辨证论治原则、
7、中药的性味归经、中药外治的经络传导等理论同时进行，从而开发出具有中西医结合特色的中药TTS制剂。二、中药经皮给药制剂的特点与存在的问题 中药经皮给药制剂同所有经皮给药制剂一样具有独特的优点：经皮给药可以避免胃肠道中pH、及其酶类等因素对药物引起的降解及肝脏的首过效应，减少由此引起的个体差异。一次用药可以使药物长时间以恒定的速率进入体内，起到长效、缓释的作用。可以控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，避免其他给药方法引起的血药浓度出现的峰谷现象，降低了毒副作用。使用方便，可随时停止给药，中断治疗，较适用于那些由于各种原因不易口服给药的患者。穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，起全身作用。 虽然经
8、皮给药制剂具有与其他给药方法不可比拟的优点，但就目前研究的中药经皮给药制剂来看还存在着一些问题：如中药经皮给药有一定的局限性，它只适合于通过皮肤吸收能达到有效血药浓度的药物。即：药理作用强、剂量小的药物；药物半衰期比较短，需长期治疗的慢性疾病的药物；口服给药副作用大、对胃肠刺激性强及易失活的药物，以及对皮肤无刺激、无过敏反应的药物。目前多数中药经皮给药制剂为普通的硬膏、软膏、油膏，缺少现代化的中药经皮给药制剂，药物吸收较差，工艺简单，达不到理想的治疗效果。对中药经皮给药制剂的体外释放行为与体内药物动力学过程进行的定性和定量研究比较少，所以对改进配方、选择剂型、制剂工艺设计、质量评价与控制临床合
9、理用药影响较大。中药多为复方、药味多，即使是单方，成分也较复杂，各种成分含量较低，为经皮给药实验带来诸多的困难。新型有效的渗透促进剂较难寻找。鉴于此，中药经皮给药的体外释放行为与体内药动学过程的定性、定量研究及寻找新的有效渗透促进剂，研制新型中药经皮吸收制剂，对经皮制剂的应用研究及临床化，是亟待解决的问题，也是从事中药经皮给药制剂研究工作者的重点研究方向。第二节 中药经皮吸收、作用机理一、皮肤结构与生理 皮肤存在于人的体表，直接与外界环境接触，起着既保护机体内各种器官和组织免受外界环境的损害，又防止体内各种营养物质和水分的遗失。皮肤是由表皮、真皮及皮下组织组成。厚度一般在0.54mm之间，皮肤
10、的厚度随部位不同而有差异。(一） 表皮表皮层从里到外是由基层、棘层、粒层、透明层和角质层组成，皮肤的结构如图11-1所示。除角质层外其余部分合称为活性表皮。活性表皮中含有酶，能够降解通过皮肤的药物。皮肤最外层的角质层是由1220层死亡的角化细胞组成，角质层厚度也随身体的不同部位而有差异，眼睑、包皮、额部、腹部、肘窝和腘窝等部位较薄,而掌和跖部最厚。 图11-1 皮肤的结构 角质层细胞内含有直径为68nm的-角蛋白及镶嵌在无定形基质中的纤维蛋白，每个细胞有一个类脂厚膜,细胞间隙充满类脂，构成有效的保护部分，控制着水溶性溶质的扩散。角质层细胞互相重叠与吻合,可以看作为亲水性成分与类脂形成的镶嵌体，
11、它可防止角质层以下各层和全身的水分过度地向外渗出，使机体能够与周围环境保持平衡及防止有害物质的吸收。角质层主要是由蛋白质、类脂和水组成,其蛋白质主要是角蛋白,类脂主要是甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和磷脂等，角质层的组成见表11-1。 表11-1 角质层的组成 组织组成 成分 干重百分率(%) 细胞膜 磷脂与非纤维蛋白 5 细胞内容物 磷脂20%,-蛋白50% 85 -蛋白20%,非纤维蛋白10% 细胞间隙 类脂，非纤维蛋白 10 因此角质层是由角层细胞和细胞间脂质组成,有人把前者比做砖墙结构中的砖块,后者则是填充于砖块间并粘着砖块的水泥灰浆，这是有关角质层结构的新概念5。角层细胞扁平，呈六角形
12、,彼此交错排列，堆叠成垂直柱状，而细胞间脂质实际上是形成高度有序排列的脂质双分子层,类脂分子的亲水部分由脂肪酸、胆甾醇、神经酰胺以及神经酰胺糖甙元等亲水性基团组成。这些亲水性基团自身整齐排列成亲水性极性头区,同时结合水分子形成水性区，而类脂分子的碳氢链形成双分子层的疏水区。角化细胞中含50%的水，宽约30m,厚约1m,两层角化细胞间脂质片层厚度为50nm,大约有10个双分子层。所以角质层的这种特殊的砖墙结构决定了角质层是药物经皮吸收的主要屏障,且其中的脂质起着主要的作用。见图11-2。图11-2 角质层“砖墙”结构示意图(二)真皮 表皮的下方为真皮，位于表皮和皮下脂肪组织之间。是由致密的结缔组
13、织构成，平均厚度约为12mm，含有胶原纤维、弹力纤维、网状纤维和无定形基质，毛、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器及神经、血管和淋巴管存在其中。真皮内丰富的神经末梢可感受外界的各种物理刺激，通过反射使机体产生相应的防御和调节血管、汗腺等功能，还可通过扩张或收缩血管和分泌汗液来调节体温。真皮的上部存有毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地被吸收。 (三)皮下组织 皮下组织是由脂肪构成，其厚度随部位和性别有所差异，人类脂肪主要为甘油三酯，它们的90%以上为六种脂肪酸，所以皮下组织可作为脂溶性药物的储库。 (四)皮肤附属器 皮肤附属器包括毛囊、皮脂腺、汗腺，约占皮肤面积0.1%。 1皮脂腺 位于毛囊上部
14、的一侧，除掌、跖及足背部外，遍布全身体表。其数目为100/cm2，在头皮、额和面部可达400900个/cm2，它是单泡状或分束泡状腺，开口于皮肤表面下0.20.5mm处的毛囊中,其作用为合成并分泌皮脂,pH约为4.25.6,分泌受激素调节。 2毛囊 由毛囊长出毛发，毛囊末端呈球形扩张，称为毛球，其基底凹入处有毛乳头伸入，毛乳头内有血管、神经、胶原纤维及成纤维细胞。毛发斜插于毛囊中，露出皮面的角化部分叫毛干，深入皮肤内的非角化部分称毛根。人体表面除手掌和足底外都有毛发分布。 3汗腺 汗腺分为小汗腺和大汗腺。分布在全身皮肤上的汗腺，以掌、跖、腋下部位最多，其次为面颌部和躯干，小汗腺的腺体部分自我盘
15、旋呈不规则球状，多位于真皮与皮下组织交界处，导管从真皮深部向表皮延伸，穿越表皮开口于皮肤表面的汗孔，平均每平方厘米有100130个汗孔，全身小汗腺约200400万个。腋窝、乳晕和阴部等处还有大汗腺，但分泌量甚少。 小汗腺汗液无色，无气味，低渗，含99%的水，其余为溶质，根据含量从多到少次序依次为Na、K、氯化物、尿素、蛋白质、脂质、氨基酸、钙、磷、铁，血浆中所含的电解质汗液中都有，只是量少而已。汗液的比重约为1.005,pH4.55.5,继续出汗时可变为中性。 二、药物的经皮吸收机制 药物可以经不同途径吸收，但主要途径有两条，一条是通过表皮途径，即透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，这是透皮吸收的主要途径。另一条是通过毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器吸收。除此之外，也有些药物通过穴位、粘膜吸收。 （一）药物通过表皮吸收 药物通过表皮吸收，是指药物通过皮肤动脉通道，角质层转运（包括细胞内扩散、细胞间质扩散）和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。药物应用于皮肤后，从制剂中释放到皮肤表面，皮肤表面
