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1、汉05301合理药物设计：依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强，作用专一且副作用低等特点。2定量构效关系（QSAR）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。3药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销使用的依据，具有法律的约束力。1局部麻醉药普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启
2、示？1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部麻醉药。结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用 。确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构 。对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究 ，发现了普鲁卡因。启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。2列举几种常用的全身静脉麻醉药。依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地3按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（
3、达克罗宁）、 氨基醚类（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因）4简述局麻药的构效关系。局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分(): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。中间连接部分():羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮酰胺硫代酯酯 稳定性有关,作用强度:硫代酯酯酮酰胺
4、,硫卡因(2)普鲁卡因(1)普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的a-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。亲水性部分():大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。5写出以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride 的合成路线。6写出以环戊醇为原料合成Ketamine Hydrochloride的合成路线。1简述苯二氮卓类药物的构效关系。 l 7位：引入吸电子取代基，活性增强 如-Cl、-Br,、-NO2、-CF3、-CN等l 6、8、9位：引入上
5、述吸电子基团，则活性降低l 1位：可引入-CH3、 CH2CH2N(C2H5)2l 3位：可引入-OHl 2位羰基氧用硫取代，4,5位双键加氢饱和，则活性降低l 5位：苯专属性很高，以其它基团取代，活性降低苯环的2位上引入卤原子（F、Cl、Br)，可增强活性l 1,2位拼和另一杂环，增加了药物对代谢的稳定性，并提高与受体的亲和力，使镇静、催眠和抗焦虑活性明显增加，进一步推动了此类化合物的发展。三氮唑稠环和咪唑稠环2巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂？水溶液与空气接触，易吸收二氧化碳二析出沉淀，环状内酰脲结构，碱性水溶液易发生水解开环。故钠盐应做成粉针剂，现配现用。3写出巴比妥类药物的
6、合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。因为醇钠与水会反应生成醇。4写出苯巴比妥的合成方法。1服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动？ 光毒化过敏反应皮肤红疹：氯丙嗪遇光分解产生自由基，进一步发生各种氧化反应，自由基与各种蛋白质作用，发生过敏反应。2按化学结构分类，抗精神失常药有哪些结构类型？每类各列举一个代表性药物。 吩噻嗪类（氯丙嗪） 、 噻吨类（硫杂蒽类）（泰尔登你） 、二苯并氮杂卓类（氯氮平）、丁酰苯类（氟哌啶醇） 、二苯丁基哌啶类 （五氟利多）、苯甲酰胺类（舒托必利）1 写出解热镇痛抗炎药的结构类型，各类列举一种药物。解热镇痛药：水杨酸类（阿司匹林）、乙酰苯胺类（扑热息痛）及吡唑酮类（安乃
7、近）非甾体消炎药：吲哚乙酸类（吲哚美辛）邻氨基苯甲酸衍生物（甲芬那酸）芳基烷酸衍生物 （布洛芬）、1,2-苯并噻嗪类，昔康类（吡罗昔康）2 简述芳基丙酸类的构效关系。1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；2）羧酸基的位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用较强；4）芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好。5）另一个疏水性取代基Ar对于产生抗炎作用较为重要，Ar一般处于-甲
8、基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。3 写出吗啡的结构式，并说明它的理化性质以及在保存过程中应注意的问题。稳定性：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。 所以在保存过程中一般制成盐酸吗啡，避免光照。4 合成镇痛药的结构类型有哪些？ 哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类及苯并吗喃类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物5 内源性阿片肽有哪几类，是哪些受体的的内源性配体？脑啡肽（受体）、内啡肽（受体）、强啡肽（受体）6以氮芥和苄氰为原料，合
9、成盐酸哌替啶？P1401 写出受体阻断剂的结构通式，并简要说明其构效关系。2 写出盐酸普萘洛尔的化学结构，化学名及其用途。临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常，一般对室上性心律失常疗效较好。还可使血压下降，对心输出量高的高血压治疗尤为适宜。3. 写出肾上腺素受体激动剂基本结构，并简述其构效关系答：具有苯乙胺的结构。苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，3，4-二羟基化合物比含一个羟基的化合物活性大。激动剂有一定的构象和立体化学要求。侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。在乙醇胺侧链的碳原子上引入甲基，有利于2受激动剂的外周血管扩张作用。侧链氨基氮原子可构成尽可杂环的一
10、部分。1 胆碱能受体有几种？其受体的拮抗剂各有什么作用？M受体：M1（大脑）拮抗剂：消化道溃疡;M2（心脏）拮抗剂：心动徐绥性心律失常;M3（腺体和平滑肌）拮抗剂：慢性阻塞性呼吸道疾病，尿失禁N受体：N1治疗高血压；N2全麻辅助药2 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？氧桥能增强中枢作用，而羟基则使中枢作用减弱。东莨菪碱仅有氧桥而无羟基，中枢作用最强。1 简述强心苷类药物的结构特征及构效关系。1) 由苷元和糖两部分组成2) 环A-B和C-D之间为顺式稠合 , B-C为反式稠合 3) 分子的形状是以U型为特征4)分子中位于C-10和C-13的两个甲
11、基与3位羟基均为-构型5) 3位羟基通常与糖相连接 2 ACEI有哪几类？有效的ACEI应具备哪几个结构部分？为什么？含有巯基的ACE抑制剂如卡托普利；含羧基的ACE抑制剂如恩那普利；含磷酰基的ACE抑制剂如福辛普利。有效的ACEI应具备羧基阳离子和锌离子，因为羧基阳离子对结合酶起着重要作用，锌离子在适当的位置使受切断的酰胺键的羰基极化，便于水解，并与ACE抑制剂的巯基结合。1 作用于钙离子通道的药物在临床上的主要作用是什么？有哪几种结构类型？每类各举一个药物。临床上钙拮抗剂可用于高血压外，还可用于心绞痛，心律失常，脑血管痉挛，心肌缺血等。异搏定类（维拉帕米）、二氢吡啶类（硝苯地平）、地尔硫卓
12、类（地尔硫卓）4简述抗高血压药物按作用机制分类，每类各列举一个代表性药物。目前临床上使用的抗高血压药物主要分为利尿药（氢氟噻嗪、呋噻米），交感能神经抑制剂（莫索尼定），扩血管药物（肼酞嗪、米诺地尔），钙通道阻滞剂（盐酸维拉帕米、硝苯地平）血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）等。1 经典H1受体拮抗剂有哪几种化学结构类型？并写出其代表性药物。经典的H1受体拮抗剂，按化学结构可分成乙二胺类（西替利嗪）、氨烷基醚类（盐酸苯海拉明）、丙胺类（马来酸氯苯那敏）和三环类（盐酸赛庚啶）2 抗溃疡药有哪几种类型？含柔性连接链类二元芳环或芳杂环类3 写出奥美拉唑的合成路线。1 青蒿素的结构如何？有何特点？以它为原
13、料，可合成哪些有活性的衍生物？ 具有过氧桥的倍半萜内酯。可合成二氢青蒿、蒿甲醚和蒿乙醚、青蒿素琥珀酸酯。1 简述磺胺类药物的构效关系和抗菌作用机理。对-氨基苯磺酰胺是必要基团，邻位或间位无效：苯环上其它位置引入任何基团或者苯环变为烃基，联苯，萘基，杂环无效；保持N4为游离氨基或能在体内变为H2N-的，则有效；N1- 上取代基对药品的活性和毒性有很大影响。以五元环或六元杂环取代的衍生物有很好的活性和较小的毒性。N1，N4上均有取代物时，如果N4上的取代基在体内能分解出游离H2N-，则仍有活性。N1变为苯或杂环，形成砜有活性。但变为亚砜，硫化物，二硫化物则活性很差。磺胺类药物的抗菌作用机理是与 P
14、ABA竞争拮抗使微生物的DNA,RNA及蛋白质的合成受干扰影响细菌的繁殖 2 以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料合成磺胺甲恶唑。3 简述喹诺酮类药物的作用机理和构效关系。通过抑制细菌内DNA旋转酶的活性对细菌细胞壁的强大渗透性表现较强的杀菌作用。（1）1位取代基的立体摩尔长度对抗菌作用其关键作用，其最佳值为0.417nm。（2）2位的结构修饰研究的较少。（3）3位 与羧酸和酮基相联的3位和4位被认为是喹诺酮与DNA旋转酶的结合是必不可少的。对3位羧基的较大修饰可使抗菌活性消失。（4）4位 4位尚未进行广泛的探索。迄今为止，4-酮基用其它基团取代都形成无活性的化合物。（5）5位 对C5位取代的研究也较有
15、限。目前，已合成了硝基、氨基、卤素或烷基等小基团衍生物。 C5位氨基取代可提高吸收或组织分布。（6）6位 在各种C6位取代基（H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN和NO2)中，氟原子的引入可导致其抗菌活性产生戏剧性的增加，（7）7位 有一个哌嗪基团， 一般说来， C7位上的H被一些小基团或线性取代基取代的喹诺酮仅有中等或较弱的生物活性。（具有取代基或无取代基的）五、六元杂环的喹诺酮（如：吡咯烷基、吡咯基、噻唑基和哌嗪基等）均有很好的抗菌活性。（8）8位 可被氮原子取代或卤原子取代得到具有临床应用价值的喹诺酮药物。一般说来，C8位氟代或氯代衍生物与在8位无取代基的类似物比较，由于它们有更好的口服吸收，因
