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1、第十一章 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈第一节 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)是能够加工抗 原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的 一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作 用。一、抗原提呈细胞的分类1通过MHCII类分子提呈外源性抗原的APC此类APC能够 摄取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHC II类分子复合物的形式 将抗原肽提呈给CD4+T细胞，即通常所称的APC。又分两类： 专职性APC (professional APC)：包括树突状细胞、单核/巨噬细 胞和B淋巴细胞，它们组成性表达
2、MHCII类分子、共刺激分子 和黏附分子，具有直接摄取、加工和提呈抗原的功能； 非专 职性APC (non-professional APC)：包括内皮细胞、上皮细胞、成 纤维细胞等多种细胞，它们通常不或低表达MHCII类分子，但 在炎症过程中或某些细胞因子的作用下，可被诱导表达 MHCI 类分子、共刺激分子和黏附分子，故加工和提呈抗原的能力较弱。2通过MHC I类分子提呈内源性抗原的APC此类APC能够 降解、加工细胞内(内源性)抗原并以抗原肽-MHC I类分子复 合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞，属广义的APC。此类细 胞通常被胞内寄生病原体感染而产生病原体抗原或细胞发生突 变产生突
3、变蛋白抗原，提呈抗原给CD8+T细胞而自身被识别、杀 伤，故又称为靶细胞，即被CD8+T细胞杀伤的靶细胞。二、专职性抗原提呈细胞(一) 树突状细胞树突状细胞(dendritic cell,DC)是一类成熟时具有许多树突 样突起的、能够识别、摄取和加工外源性抗原并将抗原肽提呈给 初始T细胞并诱导T细胞活化增殖的、功能最强的抗原提呈细胞。 DC 不但参与固有免疫应答，还是连接固有免疫和适应性免疫的 “桥梁”，是机体适应性免疫应答的始动者。单核 /巨噬细胞和 B 细胞与DC不同，它们仅能刺激已活化的效应T细胞或记忆T细 胞，同时本身被T细胞激活，发挥更强的作用。1DC的类型 DC主要分为经典DC(c
4、onventional DC,cDC) 及浆细胞样DC (plasmacytoid DC， pDC)两大类。cDC根据表型 和分化发育途径分为不同亚群。 cDC 主要参与免疫应答的诱导和 启动。根据成熟状态，DC又分为未成熟DC和成熟DC，它们在 不同组织中有不同名称。部分 DC 具有负调控免疫应答、维持免 疫耐受的作用，称为调节性 DC。pDC活化后可快速产生大量I型干扰素，参与抗病毒固有免 疫应答，在某些情况下也参与自身免疫病的发生发展。 pDC 也能 加工抗原提呈。滤泡DC (follicular DC，FDC)虽然呈树突状形态，但不具备 抗原提呈能力，不属于 DC。2经典DC的成熟过程
5、 从骨髓前体细胞分化的DC经血液进 入多种实体器官及非淋巴的上皮组织，成为未成熟 DC(immature DC),未成熟DC在外周组织器官摄取抗原后迁移到外周免疫器 官发育成为成熟 DC。(1) 未成熟DC：未成熟DC主要存在于各组织器官，其特 点是：表达模式识别受体，能有效识别和摄取外源性抗原； 具有很强的抗原加工能力；低水平表达MHCII类分子和共 刺激分子、黏附分子，故提呈抗原和激发免疫应答的能力较弱。 未成熟 DC 在各组织器官中接触和摄取抗原或受到某些刺激(主 要是炎性刺激剂如LPS、IL-1B、TNF-a )后逐渐成熟，同时发生 迁移(migration),由外周组织器官(获取抗原
6、信号)通过输入 淋巴管和(或)血液循环进入外周淋巴器官。未成熟 DC 主要包 括分布于皮肤的、含特征性 Birbeck 颗粒的朗格汉斯细胞和分布 于多种非免疫器官组织间质的间质 DC(interstitial DC)。(2) 迁移期DC：未成熟DC在迁移的过程中逐渐成熟。在 输入淋巴管和淋巴液中迁移的 DC 称为隐蔽细胞，而外周血 DC 则包括迁移形式的 DC 和来自骨髓的 DC 前体。(3) 成熟DC：迁移到外周免疫器官的DC已是成熟DC,其 特点是： 表面有许多树突样突起； 低表达模式识别受体， 识别和摄取外源性抗原的能力弱； 加工抗原的能力弱； 高 水平表达MHCII类分子和共刺激分子、
7、黏附分子，故能有效提 呈抗原和激活 T 细胞，启动适应性免疫应答。外周免疫器官 T 细 胞区的并指状 DC 即属成熟 DC。在各组织器官中也有成熟DC，它们在不同组织发挥不同的 作用。例如，黏膜中的DC在局部摄取抗原并发育成熟和提呈抗 原，诱导黏膜局部的免疫应答；胸腺DC摄取自身抗原并发育成 熟，提呈抗原给未成熟T细胞，诱导T细胞的中枢免疫耐受。同 样，外周免疫器官中也存在未成熟DC,它们识别和摄取进入淋 巴结或脾脏的抗原并发育成熟和提呈抗原，启动适应性免疫应 答。3.DC 的功能（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫：DC表达多种 模式识别受体（如甘露糖受体、Toll样受体）以及Fc受体，
8、可识 别多种病原微生物或抗原-抗体复合物，通过胞饮作用、吞噬作 用、受体介导的内吞作用等摄取抗原物质并销毁之，从而行使固 有免疫应答，而抗原肽部分则被加工以便提呈。pDC活化后可快 速产生大量I型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答。（2）抗原提呈与免疫激活作用：这是DC最重要的功能。摄 取和加工抗原后，DC将抗原肽以抗原肽-MHCII类分子复合物的 形式表达在细胞膜上，并提呈给 CD4+T 细胞，提供初始 T 细胞活 化的启动信号（或抗原刺激信号、第一信号）。成熟 DC 还高表达 CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞充分活化提供了第 二信号。DC产生的细胞因子进一步诱导活化T细胞增殖
9、和分化, 从而完整启动免疫应答。 DC 高表达 ICAM-1 等黏附分子使之与 T 细胞的牢固结合，有利于细胞之间的相互作用。与已活化的或记 忆 T 细胞不同，初始 T 细胞的活化更依赖于 DC 刺激信号的存在， 因此，DC是唯一能直接激活初始T细胞的专职性APC。DC亦能 以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细 胞并激活之。此外， DC 还能通过诱导 Ig 的类别转换和释放某些可溶性因 子等促进 B 细胞的增殖与分化。（3）免疫调节作用：DC能够分泌多种细胞因子和趋化因子， 通过细胞间直接接触的方式或者可溶性因子间接作用的方式，调 节其他免疫细胞的功能。例如，DC分
10、泌大量IL-12诱导初始T细 胞（ThO）分化为Th1细胞，产生Th1型免疫应答。（4）免疫耐受的诱导与维持：未成熟DC参与外周免疫耐受 的诱导。胸腺DC是胸腺内对未成熟T细胞进行阴性选择的重要 细胞，通过清除自身反应性 T 细胞克隆，参与中枢免疫耐受的诱 导。对 DC 性质和功能特点的研究不仅有助于深刻了解机体免疫 应答的调控机制，而且可以通过人为调节DC的功能来增强或者 抑制机体的免疫应答，对肿瘤、移植排斥、感染、自身免疫病发 生机制的认识及其免疫防治具有重要意义。（二）单核/巨噬细胞单核细胞（monocyte）来源于骨髓，从血液移行到全身组织 器官，成为巨噬细胞（macrophage,M
11、）。单核/巨噬细胞表达多 种受体（包括补体受体、Fc受体、清道夫受体、模式识别受体等）， 可通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等摄取抗原物 质，其吞噬和清除病原微生物能力很强。正常情况下，大多数单核/巨噬细胞低水平表达MHCI类分 子、II类分子和共刺激分子，虽然其摄取和加工抗原的能力很强, 但提呈抗原的能力较弱。在IFN- Y等作用下，单核/巨噬细胞表 达的MHC I类分子、II类分子和共刺激分子水平显著升高，可 将抗原肽-MHCII类分子复合物提呈给CD4+效应T细胞，发挥专 职性APC的功能。其结果是T细胞产生细胞因子激活单核/巨噬 细胞，使其发挥更强的清除被吞噬病原体的能力。(
12、三) B细胞B 细胞是体液免疫应答的主要细胞。作为专职性 APC， B 细 胞主要以 BCR 识别、浓集和内化抗原，亦可通过胞饮作用摄取抗 原。 BCR 浓集抗原的效应对其提呈抗原的功能具有重要意义。 B 细胞将抗原加工成抗原肽后，以抗原肽-MHCII类分子复合物的 形式表达于细胞表面提呈给Th细胞。在激活Th的同时B细胞本 身也受到Th的辅助而活化并对TD抗原应答产生抗体。通常，B 细胞接受T细胞提供的第二信号而完全活化，并在T细胞产生的 细胞因子作用下增殖、分化、产生抗体和发挥体液免疫效应。第二节 抗原的加工和提呈抗原加工(antigen processing)或称抗原处理，是APC将摄
13、取入胞内的外源性抗原或者胞质内自身产生的内源性抗原降解 并加工成一定大小的多肽片段，使抗原肽适合与MHC分子结合, 抗原肽 -MHC 分子复合物再转运到细胞表面的过程。抗原提呈(antigen presentation)是表达于APC表面的抗原肽-MHC分子复 合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，诱导T细胞活 化的过程。T细胞只能识别APC提呈的抗原肽：CD4+T细胞的TCR 识别APC提呈抗原肽-MHCII类分子复合物，CD8+T细胞的TCR 识别靶细胞提呈的抗原肽-MHCI类分子复合物。因此，抗原加 工和提呈不但是专职性和非专职性APC的功能，也是靶细胞的功 能。一、APC提呈抗原
14、的分类根据来源不同可将被提呈的抗原分为两大类： 来自细胞 外的抗原称为外源性抗原(exogenous antigen),例如被吞噬的细 胞、细菌或蛋白质抗原等。 细胞内合成的抗原称为内源性抗 原(endogenous antigen),例如病毒感染的细胞内合成的病毒蛋 白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些细胞内的自身抗原等。二、 APC 加工和提呈抗原的途径根据抗原的性质和来源不同，APC通过四种途径进行抗原的 加工和提呈：MHC I类分子途径(内源性抗原提呈途径或胞质溶 胶抗原提呈途径)、MHCII类分子途径(外源性抗原提呈途径或 溶酶体抗原提呈途径)、非经典的抗原提呈途径(MHC分子对抗 原
15、的交叉提呈)、脂类抗原的 CD1 分子提呈途径。这四条抗原提 呈途径各有特点。（一）MHCI类分子抗原提呈途径内源性抗原主要通过MHC I类分子途径加工与提呈。由于 所有有核细胞（也包括前述的专职性APC）均表达MHC I类分子， 因此，所有有核细胞均具有通过MHC I类分子途径加工和提呈 抗原的能力。1.内源性抗原的加工与转运 完整的抗原需在胞质中降解 成抗原肽，才能进行转运。细胞内蛋白首先与泛素结合，泛素化 蛋白呈线性进入胞质内的蛋白酶体而被降解。蛋白酶体（ 20S） 是一种胞内大分子蛋白酶的复合体，为中空的圆柱体结构，主要 负责将胞质蛋白质降解为多肽。免疫蛋白酶体（26S）具有更强 的蛋
16、白酶活性，具有酶活性的B亚单位又称低分子量多肽或巨大 多功能蛋白酶体，可将内源性蛋白降解为 630 个氨基酸残基大 小的、C端多为碱性或疏水氨基酸的抗原肽，有利于其与MHC I类分子的抗原肽槽结合。降解的抗原肽经内质网（ER）膜上的抗原加工相关转运物 （transporter associated with antigen processing, TAP） 转移至 ER 腔内与新组装的MHC I类分子结合。TAP是由两个6次跨膜蛋白 （TAP1和TAP2）组成的异二聚体，共同在ER膜上形成孔道。胞质 中的抗原肽先与TAP结合,TAP以ATP依赖的方式发生构象改变， 开放孔道，主动转运抗原肽通过孔道进入 ER 腔内。 TAP 可选择 性地转运适合与MHC I类分子结合的含816个氨基酸且C端为 碱性或疏水氨基酸的抗原肽。TAP也能将内质网中多余的抗原肽 转运到胞质中。2.MHC I类分子
