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1、微生物对抗微生物药的敏感性和耐药性微生物对抗微生物药的敏感性和耐药性 【抗微生物敏感性】细菌为常见的重要病原微生物，各种病原菌对不同的抗菌药物有不同的敏感性。测定敏感性的方法称为药物敏感试验，即在体外通过被检测药液的稀释（试管法、微量法、平板法）或扩散（纸片法），测定抗菌药物对病原微生物有无抑制或杀灭作用。在试管法中以抑制细菌生长为评定标准时可用最低抑菌浓度( Minimal Inhibitorv Concentra-tion，MIC)表示，在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需MIC，分别称为MICso和MIC90。以杀灭细菌，使活菌总数减少99%或99 .9%以上为评定标准时，称为最低
2、杀菌浓度(MinimalBactericidal Concentration，MBC)。其单位均为/ig/mL或mg/L。 通常根据抗菌药物对某一细菌的MIC结合该药的常用剂量所能达到的血药浓度划定细菌对各种抗菌药物敏感或耐药的界限。其标准是当一种细菌引起的感染用某种药物的常用量治疗有效，即常规用药时达到的平均血药浓度超过MIC5倍以上者为高度敏感；当细菌引起的感染仅在应用高剂量药物时才有效，即常规用药时达到的平均血浓度相当于或略高于MIC为中度敏感；低于MIC或细菌能产生灭活抗菌药物的酶时均判定该菌对该药为耐药。 纸片法操作较简单，适用于生长较快的需氧菌和兼性厌氧菌的药敏测定。细菌对抗菌药物
3、的敏感度以纸片周围抑菌圈直径大小为标准，其直径与药物对细菌的MIC成反比，抑菌圈越大，说明细菌对该抗菌药物愈敏感，一般的判定标准为：抑菌圈直径 20mm为极度敏感，15.1 - 20mm为高度敏感。10 - 15mm为中度敏感，lOmm为耐药。 抗菌药物一般按常用量在血液和组织中的药物浓度所具备的杀菌或抑菌性能，分为杀菌剂和抑菌剂两类。前者MBC约等于其MIC，包括青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、多黏菌素类等；后者的MBC远大于其MIC，包括四环素类、大环内酯类、磺胺类等。但杀菌和抑菌仅是相对的，应用较大量抑菌剂后，血清和组织中的药物浓度有时足以杀灭极敏感的绌菌；而低浓度的杀菌剂对较不敏感的
4、细菌也只能起抑制作用。因此，药物必须足量，并有良好的组织穿透性，才能维持杀菌效能。 多年来，在抗菌作用中，人们发现细菌与抗菌药短暂接触后，将药物完全消除，或药物浓度低于MIC时，在一定时间内细菌的生长仍然持续被抑制，这种现象在较长时间被忽视，但终被研究并确定为一种抗菌药后效应( Postantibiotic effect，PAE)，它几乎是所有抗菌药对细菌的一种特有效应。一般作用于细胞壁的抗菌药如l3一内酸胺类对革兰氏阳性菌的PAE为2 - 6h，对革兰氏阴性菌则很短或无。相反，作用蛋白质和核酸合成的抗菌药如氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、氯霉素、四环素类等对革兰氏阴性与阳性菌产生1 -
5、6h或更长的PAE。其机理可能是：药物对细菌产生可逆的非致死性损伤或持续存留于靶部位而继续作用；抗菌后产生白细胞促进效应，使抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌。不同种类的抗生素有不同的抗菌机理，其PAE的产生机理也不同。同种抗生素对不同病原菌也表现出不同的 PAE。例如l3一内酚胺类药物的PAE代表细菌的无细胞壁球状体再合成细菌壁的时间，也是细菌重新合成青霉素结合蛋白所需时间。而喹诺酮类药物的PAE，代表药物与DNA螺旋酶解离或新的DNA螺旋酶合成所需时间。前者对革兰阳性球菌具较长的PAE，而对革兰阴性杆菌的PAE很短；后者对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌均有明显的PAE。 由于PAE明确显示抗菌药物
6、被清除或大大低于MIC时细菌仍受到抑制，且在大多情况下抗生素浓度越高，接触时间越长，则PAE愈长，故能对抗菌药物的给药方案起作用，被认为是确定剂量与用药间隔时间的重要参数。对有明显PAE且毒性较低的药物，其最佳给药间隔应采取有效浓度维持时间 tcp( ther)加上PAE的新概念。在提高传统方案的单次用药量和减少用药次数的情况下，不仅方便用药，也能保持或提高治疗效果。而联合用药的PAE可用于分析联合用药的合理性，是对联合药敏试验的补充和发展。因此PAE的测定必将成为评价兽用抗菌药物药效学及设计用药方案的重要内容。 【耐药性】病原微生物在体内外对各种抗菌药物均可产生耐药性，使某种药物对某种致病微
7、生物的MIC升高。病原微生物的耐药性分为天然耐药性和荻得耐药性两种。前者由染色体遗传基因介导，又名突变耐药性，系细菌的遗传基因DNA产生突变导致对一种或两种相类似的药物耐药，且较稳定，其产生和消失与药物接触无关；后者由质粒( plasmid)介导，质粒是一种染色体外的DNA，耐药质粒（R-因子）广泛存在于革兰氏阳性和阴性细菌中，经耐药质粒传递的耐药性最为主要和多见。耐药质粒在微生物间可通过转化（耐药菌溶解后释出的DNA进入敏感菌内，与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌耐药）、转导（耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌）、接合（耐药菌同敏感菌直接接触，将耐药因子转移给敏感菌）、易位或转座（耐
8、药基因可自一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体）等方式转移。 耐药性的发生机理大致有以下4种：产生灭活酶或钝化酶如|3一内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酸转移酶、红霉素酯化酶等；改变细菌细胞膜通透性，使抗生素难以进入细胞到达靶位，可在革兰氏阴性菌中被大量发现，能导致不同种类抗生素的交叉耐药；改变作用靶位或产生新靶位，使抗生素不能与靶位结合。l3一内酰胺类和喹诺酮类常受此种机理威胁，例如青霉素结合蛋白的改变导致甲氧西林耐药佥葡菌( MRSA)的产生；增加抗微生物药从细菌胞内主动外排，减少药物蓄积，使药物的MIC增加。常见于大环内酯类、四环素类和喹诺酮类。此外，细菌增加抗
9、微生物药拮抗物的产量也可发生耐药，如对磺胺药耐药的金葡菌菌株的对氨苯甲酸( PABA)的产量可为敏感菌的20倍。 总之，细菌产生耐药性的机理是很复杂的，不少病原菌往往具有两种或两种以上的机理。在正常情况下，质粒介导产生的耐药菌，虽与敏感菌一样生长繁殖，但毕竟只占少数，难于与占优势的敏感菌竞争。但在敏感菌因药物的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌得以大量繁殖成为优势菌，并引起各种感染。因此，广泛应用抗菌药物特别是无指征滥用，也能促进细菌耐药性的发生和发展。多年来随着抗微生物药在临床和畜牧养殖业中的广泛使用，细菌耐药率逐年升高的事实已足以说明。因此，要强调加强药政管理，控制兽用抗生素的过量销售和使用；要提倡合理使用抗微生物药，禁止将临床应用的或人畜共用的抗微生物药用做动物生长促进剂，以避免或减少耐药现象的发生。细菌产生耐药性后有一定的稳固性，有的抗菌药物在停用一段时间后敏感性可逐渐恢复（如细菌对庆大霉素的耐药性）。因此在局部地区不要长期的固定使用某儿种药物，要有计划地分期、分批交替使用，可能对防 止或减少细菌耐药性的发生和发展有一定作用。
