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1、胆汁淤积型肝病诊疗专家共识 胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的临床常见疾病，近年来，对该病的诊断治疗取得迅速进展。基于此，中华实验和临床感染病杂志（电子版）与中国肝脏病杂志（电子版）编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理分析，形成了胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识（以下简称共识）。本共识是基于目前胆汁淤积性肝病的诊断治疗最新成果，遵照循证医学的原则编写的，共识依据的循证医学证据等级见表2。共识经过专家委员会讨论，可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考。胆汁淤积性肝病的诊断治疗受多种因素的影响，应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对共识内
2、容进行更新。 表 1 文中出现的缩写对照 缩写英文全称碱性磷酸酶AKPalkaline phosphatase in serum正常值上限ULNupper limit of normal谷氨酰转肽酶GT-glutamyltranspeptidase in serum良性复发性肝内胆汁淤积BRICbenign recurrent intrahepatic cholestasis进行性家族性肝内胆汁淤积PFICprogressive familial intrahepatic cholestasis超声内镜EUSendoscopic ultrasound磁共振胰胆管成像MRCPmagnetic r
3、esonance cholangiopancreatography诊断性内镜逆行胰胆管造影ERCPendoscopic retrograde cholangiopancreatography抗线粒体抗体AMAanti-mitochondrialantibody熊去氧胆酸UDCAUrsodeoxycholic acidS-腺苷-L-蛋氨酸SAMeS-adenosyl-L-methionine三磷酸腺苷ATPAdenosine triphosphate血浆置换PEplasma exchange分子吸附再循环MARSalbumin dialysis血浆灌流PSHplasma separate and
4、 hemoperfusion托尼萘酸GALLE-DONAUGALLE-DONAU抗核抗体ANAantinuclear antibody原发性胆汁性肝硬化PBCprimary biliary cirrhosis原发性硬化性胆管炎PSCprimqary sclerosing cholangitis硬化性胆管炎SCsclerosing cholangitis炎性肠病IBDinflammatory bowel disease溃疡性结肠炎UCulcerative colitis妊娠肝内胆汁淤积症ICPintrahepatic cholcstasis of pregnancy产科胆汁淤积症OCobstet
5、ric cholestasis国家食品药品监督管理局SFDAstate food and drug administration丙氨酸转氨酶ALTAlanine aminotransferase胆汁酸暴露时间ETexposed time孕龄GAgestationalage胆汁酸BAbile acid乙型肝炎病毒HBVhepatitis B virus戊型肝炎病毒HEVhepatitis E virus自身免疫性肝炎AIHautoimmune hepatitis巨细胞病毒CMVcytomegalovirus天门冬氨酸转氨酶ASTalamine transaminase总胆红素TBiltotal
6、bilirubin血浆凝血酶原时间PTprothrombin time平均红细胞体积MCVmean corpuscular volume 表 2 数据类型相应的循证医学证据等级证据等级数据类型Meta分析或多项随机的试验结果单项随机试验或非随机的实验研究结果病例报道研究或专家的推荐意见 1 胆汁淤积性肝病的定义、分类及诊断流程1.1 胆汁淤积性肝病的定义 胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变1。根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。生化指标方面，建议AKP水平高于1.5倍ULN，并且GT
7、水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病。1.2常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类2（见表3）表3 常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类 肝细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积脓毒血症、内毒素血症各型病毒性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝病药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积遗传性疾病：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）ABCB4基因缺陷妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）红细胞生成性原卟啉病恶性浸润性疾病：如血液病、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肝结节病和其它肉芽肿病、糖元累积病副肿瘤综合征：如Hodgkin病、肾癌胆管板畸形：如先天性肝纤维化结节性再生性增生血管病：如BuddCh
8、iari综合征、静脉闭塞性病、充血性肝病肝硬化（任何原因）原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎PBC、PSC与AIH重叠综合征IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症胆管板畸形：胆管错构瘤、Caroli综合征囊性纤维化药物介导胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎：如各种形式的胆管结石症、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多发性动脉炎及其他形式的脉管炎）、AIDS及其他形式免疫抑制相关的感染性胆管炎 1.3 成人胆汁淤积性肝病的诊断流程3,4疑似胆汁淤积初步诊断步骤如图1。1.3.1 询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况；1.3.2 体格检查；1.3.3 腹部超
9、声、CT检查，以除外肝外胆管阻塞，必要时可行EUS检查以评价远端是否存在胆道梗阻；1.3.4 MRCP对于未能解释的胆汁淤积患者可以进行， ERCP应该用于高度选择的病例，如果预期没有治疗需要，MRCP或EUS应优先于ERCP，这是由于ERCP相关并发症的发生率和病死率高于EUS及MRCP；1.3.5 实验室检查包括肝功能、病毒血清学检查以及筛查肝病自身抗体等；1.3.6 对于未能解释的肝内胆汁淤积或AMA阴性患者可考虑肝活检术。 推荐： 详细的病史和体格检查是重要的（）； 超声、CT是鉴别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方法（）； 对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者血清AMA检测是必需的（）；
10、 MRCP、EUS、ERCP肝活检等是可以考虑的更进一步检查（）。2 胆汁淤积性肝病的治疗2.1 病因治疗 针对导致胆汁淤积性肝病的不同原因进行有针对性的治疗。2.2 症状治疗2.2.1 UDCA 多数胆汁淤积性肝病可以通过服用UDCA达到这一治疗目标。UDCA5可以促进内源性胆酸排泌，改变BA的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时可以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间。2.2.2 糖皮质激素和其他免疫抑制剂 糖皮质激素2通过阻止细胞因
11、子的产生和黏附分子的表达而限制T淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。硫唑嘌呤2在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌呤即可抑制细胞免疫。在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良反应。2.2.3 SAMe SAMe6是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。SAMe在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性并增加Na+-K+ATP酶活性，加快胆酸转运；同时通过转巯基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半
12、胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有一定防治作用。2.2.4 ERCP和内镜下治疗 诊断性ERCP7在过去对于怀疑PSC的诊断是标准选择，在仅进行诊断性ERCP检查时，并发症的发生率很低，但当镜下干预如球囊扩张、内镜下乳头肌切开及支架植入时其并发症的发生率升高到14%以上7。2.2.5 肝移植术 肝移植术可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期8,9。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者，
13、应到肝移植中心进行评估。2.2.6 血液净化治疗 胆汁淤积性肝病在不同程度上存在自身抗体及免疫复合物，与疾病的发生发展有一定的相关性。此外，胆汁淤积导致一些物质在体内蓄积，导致瘙痒等症状，甚至造成神经系统、心脏和肾脏等器官的继发性损伤。利用血液净化技术，清除体内致病物质和有害物质，有可能改善病情或缓解症状。目前应用于胆汁淤积性疾病治疗的人工肝支持手段主要有PE、PSH和MARS等方法，主要应用于胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严重瘙痒症的治疗。瘙痒症是肝内胆汁淤积症的常见表现，严重瘙痒显著影响患者的生活质量。导致瘙痒的原因尚不清楚，可能与胆汁淤积的某些物质在体内蓄积影响了神经传导有关。应用血浆
14、置换、血浆吸附或分子吸附再循环等血液净化手段，可以明显缓解胆汁淤积的瘙痒症状，对药物治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑应用（）10-13。尽管血浆置换能够清除血液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的胆汁淤积性疾病的病程和预后。对于出现重度黄疸或肝衰竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工肝或生物型人工肝进行支持，可缓解病情进展或作为肝脏移植的过渡性治疗（）14。2.2.7 中医中药及其他治疗 胆汁郁积性肝炎属于中医黄疸病的范畴。湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等方
15、法，辨证论治是主要原则。GALLE-DONAU15是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，其作为水相/固相双相胆汁分泌促进药具有促进生理性胆汁分泌的特点，同时，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎性水肿,有利于缓解肝内胆汁淤积。3 常见胆汁淤积性肝病的治疗3.1 PBC PBC患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄疸症状，PBC的诊断标志是出现AMA，阳性率超过90%；AMA对于诊断PBC的特异性超过95%。AMA一般采用间接免疫荧光法检测，滴度 140可视为阳性。由于方法学方面的差异，我国大多数肝病中心所采用的最低稀释度为1100。因此，在我国AMA 1100支持PBC诊断，该最低滴度是否会造成假阴性值得进一步探讨。如果可能，M2型AMA
