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1、苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222227（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1. 动物实验证明，本品对超强电休
2、克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用. 二、目的要求1. 学习二苯羟乙
3、酸重排反应机理。2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。三、实验原理合成路线如下：四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品 分子量 熔点/ 沸点/ 性质 二苯乙醇酮 212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。六水合氯化铁 270.5 37 易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色的酸性溶液。冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体尿素 60 132.7氢氧化钠 40.01 318.4 1390 极易溶水, 碱离解常数（Kb）= 3.0 碱离解常数倒数对数（pKb）= -0.48乙醇 46.07 -117.
4、3 78.5 无色液体，有特殊香味。盐酸 36.46 与水混溶，溶于碱液。氨水 35.045 -77 电离常数：K=1.810-5（25）稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性七水合硫酸锌 287.54试剂： 氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl36H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO47H2O仪器： 熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250 ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒) 、10ml量筒、50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯、200ml烧杯、石
5、棉网、滴管、 pH试纸、天平、称量纸五、实验方法1、原料规格及配比原料 规格 用量 摩尔数 摩尔比安息香 CP 2.5g 0.012 六水合氯化铁 CP 14g 0.067 冰醋酸 CP 15ml 尿素 CP 0.7g 0.012 氢氧化钠 20% 6mL 乙醇 50% 10ml 盐酸 10% 适量 氨水 CP 七水合硫酸锌 CP 0.3g 0.001 2.操作2.1、联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。
6、稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。2.2、苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。2.3、苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨
7、水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。3、附注1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。4、流程图4.1、联苯甲酰的制备4.2、苯妥英的制备4.3苯妥英锌的制备六、实验改进在制作联苯甲酰时，在原基础上加入2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，再加入NH4NO3助剂可提高联苯甲酰的产率。原因是体系中氧化剂的浓度太低，
8、氧化能力较差，效果不理想因此，若将Fe3+与Cu2+混合物作氧化剂，可缩短反应时间，而苯偶酰的收率反而略有提高故选用以2 mL 2的Cu(OAc)2 溶液作氧化剂，NH4NO3 为助剂，在反应体系中添加1 g FeCl36H2O七、药物鉴别及结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。八、问题及讨论1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。 二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a
9、-酮，也可以发毕这类雷排。如：2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放？答：因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。4、安息香制备二苯乙二酮时加
10、水的目的？答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。7、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂
11、代替？答：在第 1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用 HNO3 、KMnO 4H+、CuSO4 Py 、BI2O3 H+等；有机溶剂可用 DMSO(COCl)2 CH2Cl 2 、Pr4N-t -RuO4 一等 1 。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足 ，尤其改善了传统工业生产中用 HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。九、相关资料（1）目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl36H：0、硝酸或乙酸和硝酸钠、硫酸铜的混合物，但是使用硝酸或乙酸和硝酸钠、硫酸铜的混合物都会有棕黄色NO：有毒气体生成，使用FeCl，6H：0作氧化剂可以
12、使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻棒摩擦瓶壁，或放人品种以诱发结晶。（2）在苯妥英的合成中，应分批加入20NaOH溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到的苯妥英如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用80的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。（3）氧化步骤中用FeCl，6心0代替硝酸作为催化剂，可以使反应在较温和的条件下进行，而且产品收率有所提高。在苯妥英的合成中，应分批加入15NaOH溶
13、液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。十、参考文献1. 陈新. 苯妥英钠合成实验的改进J. 广州化工，2010,38(7):97-982. 邓晶晶,李婷婷,尤思路. 苯妥英钠的合成路线的改进J.内蒙古中医药，2008，（5）：46-473.蒲其松，崔刚，陆天才.苯妥英锌的制备及初步药理学研究J.中国医药工业杂志,1991,22（7）：308-3104. 胡喜兰,施鹏飞,2许兴友,王大奇,朱本艳. 锌配合物的合成、晶体结构与抗微生物活性J. 无机化学学报,2008,24(2):241-2425. 全国普通高等专科教育药类规划教材_药物化学实验_（第2版）
