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1、人类的遗传性酶病(遗传性代谢病)遗传病 2009-05-23 10:56:15 阅读15 评论0 字号：大中小订阅 人类的遗传性酶病（hereditary enzymopathy）或称遗传性代谢病（inherited metabolic disease）是指由于单个基因突变导致酶的结构与功能的改变或量的改变，从而引起了所催化的生化反应链的改变所产生的一类疾病（表7-3）。据Mckusick 1988年的统计这种遗传性代谢病共232种。先天性酶缺陷也表明了“基因酶”的原理。通过对先天性酶缺陷的研究也为基因编码进一步地提供了证据。 表7-3 人类中部分酶缺陷遗传病病名酶缺陷Acid phophat
2、ase deficiency酸性磷酸酶缺乏症酸性磷酸酶Albinism白化酪氨酸酶Alkaptonuria黑尿酸症黑尿酸氧化酶Ataxia, infermittenta间歇性共济失调丙酮酸脱羧酶Disaccharide intolerance二糖无耐受力蔗糖酶Fructose intolerance果糖无耐受力果糖-1-磷醛缩酶Fructosuria果糖尿肝果糖激酶G6PD deficiency(favism)a葡萄糖-6-P脱氢酶缺乏症（蚕豆病）葡萄糖-6-P脱氢酶Glycogen storage diseasea糖原贮积病1葡萄糖-6-P-脱氢酶Gout, primary痛风次黄嘌呤磷酸核
3、糖转移酶Hemolytic anemia溶血性贫血谷胱甘肽过氧化物酶Hemolytic anemia溶血性贫血己糖激酶Hemolytic anemia溶血性贫血丙酮酸激酶Hypoglycemia and acidosis低血糖和酸中毒果糖-1，6-二磷酸酶Immunodeficiencya免疫缺乏症腺苷脱氨酶Immunodeficiency免疫缺乏症嘌呤核苷磷酸化酶Immunodeficiency免疫缺乏症尿苷-磷酸激酶Intestinal lactase deficiency (adult)肠乳糖酶缺乏症（成人型）乳糖酶Ketoacidosisa酮酸中毒琥珀酰COA:3-酮酸辅酶A转移酶Le
4、ighs necrotizingencephalomelopathya坏死性脑脊髓病丙酮酸羧化酶Lesch-Nyhan syndromea莱-尼氏综合征（自毁容貌综合征）次黄嘌呤磷酸核糖转移酶Lysine intolerance赖氨酸不耐症赖氨酸：辅酶氧化还原酶Male pseudohermaphroditism男性假两性畸形睾丸17，20-碳链裂解酶Maple sugar urine diseasea枫糖尿病（I型）酮酸脱羧酶Orotic aciduriaa乳清酸尿症乳清苷酸脱羧酶Phenylketomuria苯丙酮尿症苯丙酮酸羟化酶Porplyria, acutea急性卟啉a症尿卟啉原-合
5、成酶Porphyria, congenital erythropoietica先天生血性卟啉症尿卟啉原-合成酶Pulmonary emphysema肺气肿-1-抗胰蛋白酶Pyridoxine-dependent infantile convulsions依赖于吡哆醇婴儿惊厥谷氨酸脱羧基酶Pyridoxine-responsive anemia 吡哆醇反应性贫血-氨基乙酰丙酸合成酶Kidney tubular axidosis with deafness?的肾小管酸中毒碳酸苷酶Rickett, vitamin D-dependent维生素D依赖性佝偻病25-羟胆钙化醇(羟维生素D3)1-羟化酶T
6、ay-Sachs diseasea泰-萨二氏病(家族性?性白痴)己糖酰胺酶AThyroid hormone synthesis, defect in甲状腺激素合成缺陷碘化物过氧化物酶Thyroid hormone synthesis, defect in甲状腺激素合成缺陷脱碘酶Tyrosinemia酪氨酸血症对羟基苯丙酮酸氧化酶Xeroderma pigmentosuma着色性干皮病DNA-特异核酸内切酶参考 Peter J.Russell: GENETICS3d .1992,Table 8.3 。注：a表示可以进行产前诊断的遗传病1.半乳糖血症半乳糖血症（Galactosemia）是婴儿患的
7、一种 先天性代谢病，属常染色体隐性遗传，基因频率为32，群体发病率为1/10万。正常情况下，婴儿哺乳后，乳中所含的乳糖经消化酶分解为半乳糖和葡萄糖，半乳糖在激酶的作用下形成半乳糖-1-磷酸，进而在肝脏中经半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（galactose-1-phosthate uridyltransrerase Gal-1-PUT）的催化转变成葡萄糖-1-磷酸，进入酵解途经。若由于基因突变引起了Gal-1-PUT结构改变而失去功能，那么半乳糖代谢阻断，半乳糖积聚在血及组织内，并随尿排出。中间产物半乳糖-1-磷酸(Gal-1-P )对细胞有害，主要侵犯肝，肾，脑和晶状体，故患儿哺乳后数日出现呕吐、
8、腹泻、脱水等症状。一周后，肝脏肿大，出现黄疸、腹水和白内障。数月后出现智力发育障碍，常夭折。这就是半乳糖血症。若出生后不喂以乳类和乳制品，婴儿能完全正常地发育。若中途停止乳类食物可改善症状，但智力不能恢复。2 白化症白化病（albinism）是Garrod最初研究的的四种遗传代谢病之 。属常染色体隐性遗传。发病率为1/17000白化病是酪氨酸代中的一种先天性酶缺陷，不能形成黑色素。不仅在人类中有白化，其它哺乳动物、鸟类、两栖、爬行甚至鱼类中都有同类型的突变，白猿，白虎，白蛇，白麻雀，白鱼都时有报导。白化患者全身黑色素细胞均缺乏酪氨酸酶，不能使酪氨酸变成黑色素，皮肤呈白色或浅红色，毛发银白或浅黄
9、色，虹膜和脉络膜都不含色素，因而虹膜红色，并且透明。黑色素在黑色素体（melanosome）里合成，黑色素体位于黑色素细胞中，这种细胞是一种特殊的树技状细胞，分布于皮肤真皮和表交界处的毛球。皮肤的颜色不取决于黑色素细胞的多少而仅仅依赖于黑色素产生的量。黑色素体由黑色素细胞树状突进入周围的角化细胞（Keratinocyte）中，覆盖在细胞核周围，使其核免受阳光中紫外线的损伤。黑色素的生化合成较为复杂，整个的生化反应都在黑色素体内进行，反应中有2个步骤都需要酪氨酸酶催化酪氨酸酶由黑色素细胞的核糖体合成，以一种可溶的形式通过内质网传递给高尔基体，再转移到黑色素体，随着黑色素体的发育而催化黑色素的合成
10、。一旦酪氨酸酶有先天缺陷，就使得黑色素合成途经受阻而导致白化。3.苯丙酮尿症苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）于1934年首次发现，是研究得最透彻和治疗效果最好的一种氨基酸代谢缺陷。我国的发病率为1/16500；白人发病率为1/万。患者皮肤、毛发色浅，汗和尿有特殊的鼠嗅味，智力低下，缺乏表情，易激动，有的常发生惊厥，多于30岁前死亡。原先发现的PKU称为典型PKU（高苯丙氨酸血症型），后又研究了PKU的变型或其他的苯丙氨酸代谢缺陷。典型PKU由于肝脏中缺乏苯丙氨酸羟化酶，来自食物中的苯氨酸不能形成酪氨酸，而经转氨酶的作用转变为苯丙酮酸。大量苯丙氨酸及苯丙酮酸聚积在血和脑脊液
11、中并随尿排出。由于血液及体液中苯丙氨酸过剩而竞争性抑制酪氨酸酶，酪氨酸转化为多巴的反应受阻因而，影响到黑色素的合成，所以患者皮肤和毛发含黑色素多少，颜色较浅。多巴又肾上腺素合成的间物，酪氨酸代谢障碍使体内肾上腺素浓度降低。大量的苯丙氨酸除分解为邻羟基苯乙酸外，还通过苯丙酮酸代谢产生苯乳酸，苯乙酸和苯乙酰谷酰胺，大量从尿中或汗中排出，发出鼠嗅味。患者的智力低下和各种神经学异常可能因体内大量积聚苯丙氨酸，竞争抑制了酪氨酸和其他氨基酸转运到大脑，影响了大脑的发育；也可能由于苯丙氨酸的异常代谢产物。抑制及组织上谷氨酸脱羧酶的活性，使L-氨基丁酸生成量减少，而损伤脑细胞和生理功能。在一些发达国家，可生产
12、不含苯丙氨酸的食物，供患者食用。若早期诊断并食用不含苯丙氨酸的食物，患儿可正常发育。4 莱一尼二氏症图424 HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征5PR1amine:-1氨基5磷酸核糖；PRPPSym：磷酸核糖焦磷酸全盛酶；虚线：反馈抑制 莱一尼二氏症（Lesch-Nyhan syndrome）又称为自毁容貌综合征。属X-连锁隐性遗传仅发现于男性。发病率为1/30万。患儿出生正常，8个月到1岁时出现肌张力障碍，指痉病和舞蹈症。患儿2-3岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿。故称为自毁容貌综合症。患儿还表现为高尿酸血症 ，约在十二岁左右夭折。
13、 本病患者由于缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶（HGPRT），因此合成肌苷酸（IMP）和鸟苷酸（GMP）的量不足，则不能维持神经系统的正常功能，特别是基底神经节的正常功能，从而导致了神经功能的异常。HGPRT的缺乏同时使中枢神经系统中次黄嘌呤和黄嘌呤合成过多（图7-11）而产生毒害效应，在患者的脑脊液中次黄嘌呤浓度为正常人的 4倍，而动物实验证明，用甲基黄嘌呤喂养大鼠可使其产生类似Lesch-Nyhan综合征的自毁损伤的神经学症状。由于患者体内嘌呤的生物合成过多，从而使尿酸合成过量，产生高尿酸血症。采用放射自显技术证明培养的女性杂合体成纤维细胞中，60%的HGPRT有活力，余下40%没有活力，符合X-连锁遗传的Lyon假说。
