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1、免疫细胞在角膜移植排斥反应中作用的研究进展摘要 角膜无血管和淋巴管，处于相对的“免疫赦免”状态，但仍可因细胞介导的排斥反应，植片在移植后1周左右被排斥。角膜移植排斥反应是多种免疫细胞和免疫因子参与的、复杂的免疫反应过程。主要就近年来各类免疫细胞在角膜移植排斥反应中作用的研究进展做一综述。关键词 角膜移植；排斥反应；免疫；细胞角膜病致盲率在我国盲目流行病学调查中排名第二，仅次于白内障。角膜移植是目前临床上治疗角膜盲最为可靠、有效的复明手段。随着现代显微手术和角膜保存技术的发展，移植术后的免疫排斥反应已成为角膜移植失败的主要原因。角膜无血管和淋巴管，处于相对的“免疫赦免”状态，但仍可因细胞介导的排
2、斥反应，植片在移植后1周左右被排斥。角膜移植排斥反应是多种免疫细胞和免疫分子参与的、复杂的免疫反应过程。1 T细胞介导的免疫反应及相关细胞因子T淋巴细胞是机体细胞免疫重要的执行和调节细胞，其中CD4 T细胞在免疫排斥反应发生中具有极其重要的作用。CD4 T细胞根据其分泌细胞因子的不同可分为Thl和Th2两类亚群。Thl细胞介导细胞免疫；Th2细胞辅助B细胞增殖及抗体生成。正常状态下，Thl和Th2细胞功能处于动态平衡之中。同种异体角膜移植时，Thl是角膜植片中主要的浸润细胞 ，通过识别异体抗原，释放细胞因子以激活不同的效应细胞启动迟发型超敏反应 】。CIM T细胞亦能诱导角膜植片上皮细胞和内皮
3、细胞的凋亡 。1细胞因子概述细胞因子是指一类由免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞)和相关细胞(成纤维细胞、内皮细胞等)产生的调节细胞功能的高活性多功能低分子蛋白质，不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。自上个世纪5O年代发现特异性细胞因子以来，目前被发现并正式命名的细胞因子有数十种，其分类方法多种，按习惯主要分为干扰素(interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素(interleukin,IL)、转化生长因子 (transforminggrowth factor,TGF)、集落刺激因子和趋化冈子6类。每种细胞因子均有其独特的、
4、起主要作用的生物学活性，但也具有一些共同的特点：正常静息状态的细胞一般需要经过激活后才能合成和分泌细胞因子；细胞因子的产生具有多源性和作用具有多效性；其合成和分泌过程是一种相当敏感的、严格的、自我调控的短暂性过程；均为低分子的分泌型蛋白质，常被糖基化；需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才能发挥生物学效应；主要调节免疫应答和炎症反应，并以非特异性方式发挥生物学作用且不受主要组织相容性复合体(majo histocompatibility complex,MHC)限制；大多在近距离发挥局部作用等I】1。目前研究认为与角膜移植免疫作用关系密切的细胞因子主要有TNF，TGFp， IL一1，IL一2以
5、及调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and screted，RANTES)等。2 自然杀伤细胞介导的免疫反应及相关细胞因子自然杀伤细胞(NK)是一类独立的淋巴细胞群，不表达特异性抗原识别受体，无需抗原预先致敏即可直接杀伤靶细胞，具有识别正常自身组织和体内异常组织细胞的功能，其细胞毒性是根据启动细胞溶解活化受体的正信号与抑制细胞杀伤抑制受体的负信号之间的平衡来进行调节的 。其在同种异体角膜移植排斥反应中的作用，据作者所涉猎文献，可归纳为：(1)大鼠角膜同种异体移植过程中在前房聚集大量髓系淋巴
6、细胞、T细胞和NK细胞，其中NK细胞呈指数级上升” ；(2)体外实验表明，前房NK细胞是损伤鼠供体角膜内皮细胞的效应细胞之一_J 。但NK细胞是否是造成角膜移植植片失败的重要效应细胞，及其在同种异体角膜移植排斥反应中的作用机制，尚缺乏深入研究。3 NKT细胞介导的免疫反应及相关细胞因子NKT细胞在各类文献中的名称多种多样，但准确的称呼应该是CD1d依赖性NKT细胞 。NKT细胞是一类独立的淋巴细胞，同时具有T细胞和NK细胞两种细胞的表面抗原。在眼部免疫赦免的形成、角膜移植片存活等方面起着重要作用：NKT细胞被激活后能够迅速产生大量IFN- IL-4、IL-10、IL一14等细胞因子；通过分泌细
7、胞因子IL4和IFN 来调节Th1Th2的平衡。据Sonoda等 报道，NKT细胞敲除鼠角膜移植片的存活率为零，而NKT细胞功能正常鼠角膜移植片的存活率为50 。4 单核-巨噬细胞介导的免疫反应及相关细胞因子单核一巨噬细胞是参与非特异性和特异性免疫的重要细胞，在移植免疫中发挥重要作用：参与颗粒性抗原物质的吞噬消化，将特异性抗原信息提呈给Th细胞；利用细胞膜上的Fc受体，可与IgG等抗体结合，变成具有杀伤作用的免疫巨噬细胞；分泌IL一1等细胞因子；在T淋巴细胞的发育和功能中发挥作用。由激活的单核一巨噬细胞产生的IL 1，是免疫反应的重要靶因子之一，能促进T淋巴细胞的增殖和IL-2、IFN、IL-
8、2R的表达；通过提高NK细胞对IL-2等细胞因子的敏感性增强其杀伤活性。在角膜移植过程中，IL1介导的k趋化至角膜植片是启动角膜移植排斥反应的关键步骤 。体外实验证明，去除混合淋巴细胞培养液中的单核一巨噬细胞，免疫反应降低或不发生。5 树突状细胞介导的免疫反应及相关细胞因子树突状细胞(DC)是专职的抗原提呈细胞，在移植免疫中起关键作用，既能激活T细胞参与排斥反应，也能在诱导免疫耐受方面发挥重要作用。过去认为DC主要分布在角膜周边上皮及浅基质层，少量分布于偏中央区，中央区缺乏；Hamrah等 发现成人角膜中央上皮及浅基质层存在未成熟DC和前体DC。骨髓源性未成熟状态是DC诱导前房相关性免疫偏离(
9、ACAID)的一个重要原因。未成熟的自体DC或供体DC作为诱导移植免疫耐受的启动子，通过致敏受体的T细胞诱导免疫耐受，从而延长移植物的存活时间 J。未成熟DC诱导免疫耐受的机制主要表现为：(1)诱导T细胞无能；(2)促进Th1Th2偏离；(3)诱导调节性T细胞的产生；(4)促进T细胞凋亡；(5)细胞因子模式等6 展望角膜移植手术基本无技术难点，免疫排斥反应已成为移植失败的首要原因，高危患者术后排斥率更是高达60 以上。角膜移植排斥反应是一个有多种免疫细胞参与、各种细胞因子相互作用的复杂过程，迄今的研究和防治大多针对T淋巴细胞系统。而大量实验证明，剔除T淋巴细胞的角膜移植动物模型仍会发生免疫排斥
10、反应，说明NK、DC等其他免疫细胞在角膜移植排斥反应中同样具有重要作用。充分认知并深入研究与角膜移植排斥反应密切相关的免疫细胞及其细胞因子，必将为不断提高角膜以及其他器官移植的成功率，开拓更广阔的空间。2-2角膜移植排斥反应的发生机制角膜移植术后，角膜免疫排斥反应主要是由T淋巴细胞介导的免疫反应，辅助性T细胞(Th，CDd)和细胞毒性T细胞(Tc，CDd)组成的亚群起重要作用。当供体与受体角膜MHC、在人类为HLA不符时，即可能发生免疫排斥反应。此时，Lc及巨噬细胞将供体角膜的异种抗原递呈给Th细胞，Th、Tc及巨噬细胞表达增加，攻击并破坏携带外来抗原的植片，最终导致角膜水肿、混浊和前房内炎症
11、等角膜排斥反应。Th细胞激活后释放IL-2、IFN一 等细胞因子和细胞粘附分子可导致角膜MHC I类抗原表达增加和类抗原的表达，从而加剧免疫排斥反应l21。摘要角膜移植术后免疫排斥反应是角膜移植失败的主要原因。免疫耐受是指抗原特异性的免疫无应答。诱导受体产生针对移植物的免疫耐受是彻底克服移植排斥反应的根本方法。角膜移植排斥反应是一个复杂且有多因素参与的过程。多种免疫细胞在抑制角膜移植术后排斥反应、诱导免疫耐受中, 发挥着关键作用。因此, 我们就近几年通过细胞诱导角膜移植免疫耐受的机制作一综述。关键词: 角膜移植; 免疫耐受; 排斥反应; 细胞26李莹，李维业，庞国祥，王忠海，叶阿里RANTES
12、与SPARC基因在大鼠角膜移植排斥反应中的表达眼科，2002：1 1：1621681何球藻，吴厚生，曹雪涛_细胞与分子免疫学上海：上海科学技术文献出版社，2000：104-1112管怀进，龚启荣现代基础眼科学北京：人民军医出版社，1998：4684733殷际义人肿瘤坏死因子受体的研究进展国外医学免疫学分册，1993； 2：79-824刘春民，徐锦堂角膜内皮细胞移植国际眼科杂志，2003；3(2)：606415张文华，翟长斌，潘志强，武字影-白细胞介素1受体拮抗剂对大鼠角膜移植片和房水中炎性细胞因子的影响中华眼科杂志，2003；39：58759122刘颖, 接英, 潘志强, 等. 自然杀伤细胞结膜下注射防治大鼠角膜移植免疫排斥反应的初步研究. 眼科2007; 16( 3): 175-17817王大江, 黄一飞. T 细胞与角膜移植免疫耐受. 眼科新进展2006; 27( 3) : 216-219
