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1、年产400吨红霉素的生产工艺设计制 作 人：王正红 学 号：200907224 班 级：生物工程091班指导老师：康小虎 制作日期：2012.7 目录一 红霉素的研究现状31.1红霉素的理化性质31.2 红霉素的特性41.3 红霉素的发展阶段41.4红霉素的发酵发展现状41.4.1 生产概况51.4.2 销售概况61.5 前景预测6二立题依据（提出问题，解决问题）72.1材料与方法72.2 诱变方法8三 红霉素的生产工艺83.1本设计的工艺原则和流程的确定83.2 菌种选择与培育93.3 培养基的种类及各种成分93.4 发酵条件的控制123.5 提取工艺14四 物料衡算134.1总物料衡算13
2、4.2发酵车间物料衡算154.3 提取车间物料衡算164.4热量衡算17五 设备选型及尺寸计算185.3设备结构的工艺设计215.4 生产成本的计算255.5 红霉素发酵罐29 5.6 参考文献.30一 红霉素的研究现状1.1红霉素的理化性质分子式：红霉素（Erythromycin）分子式及结构式 :C37H67O13N 分子量：733.94 g/mol结构：红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环含有13个碳原子，内酯环的C-3通过氧原子与红霉糖相联结，C-5通过氧原子与去氧氨基己糖相连接。红霉糖本身不含氮，是含有 一个甲氧基的己糖，去氧氨基己糖。成分：由链霉素S
3、treptomycin elytrous所产生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红霉素）供药用。1.2 红霉素的特性红霉素碱易溶于醇类，醚，丙酮，氯仿和醋酸乙酯，醋酸戊酯，不甚溶于水，在水中的溶解度与一般化合物不同，如：60，1.14mg/mL；40，1.28mg/mL；19，3.10mg/mL；7，14.20mg/mL；1，15.00mg/mL。红霉素在水中的溶解度是随温度升高而减少，以55时为最小，因此工业上利用此性质加温至4555并保温，使红霉素碱从水中析出结晶红霉素为白色或类白色饿结晶或粉末；无臭，
4、苦味，微有引湿性。起水合物熔点为135140，熔溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。无水乙醇（20mg/mL）中比旋度为7178。红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是12h，而且在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解迅速失去活性，因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物。为了增加起在水中的溶解性，用红霉素与乳糖醛酸成盐，得到红霉素乳糖醛酸盐，可供注射使用。由于红霉素的结构中存在多个羟基，在起9位上有一个羟基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。在酸性液中，红霉素C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上氢
5、消去一分子水，生成8，9-脱水-6，9-半缩酮衍生物。然后C-12上的羟基与C-8，C-9双键加成，进行分子内环合，生成6，9，12-螺环酮；最后起C-11羟基与C-10上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。1.3 红霉素的发展阶段 阶段 特点1. 50年代80年代（第一代） 红霉素A为代表，部分复合物，基本以发酵产品原药、制剂使用，对许多致病菌如衣原体、支原体、军团菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌活性较强。2. 80年代90年代（第二代） 红霉素A的6，9位结构改造物（罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）为代表，能有效阻止酸催化引起的内酯环的缩酮化，抗耐药性无明
6、显增强。3. 90年代 （第三代） 3-位脱克拉定糖后氧化形成酮内酯，6-位的取代；11，12位的结构改造，形成二环结构；在此基础上的三环、四环；糖基上的修饰；二位的卤化、酯化等。1.4红霉素的发酵发展现状 红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.010 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.07.5。具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。也可
7、用于上下呼吸道感染。特别对于不耐青霉素的人也适用。红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右
8、，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。目前国外发酵单位已达8 00012 000 gml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 0005 000gml 。由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。目前，响应面法和正交试验法是微生物发酵培养基优化常用的方法，单个因素和多种因素相互作用都会对红霉素的生物合成产生不同程度的影响
9、。1.4.1 生产概况我国于1958年研制成功红霉素，1960年上海第三制药厂率先生产，后有江苏、湖南、广东、陕西等地多家企业相继投产。红霉素开始在我国投产时产量很少，全国年产量仅有几吨,其后的20年间产量增长缓慢，年产量在20吨30吨之间徘徊。改革开放以后，红霉素产量有了大幅增长，1980年达到90吨，1985年翻了一番，达184吨(生产能力为210吨)，1990年为225吨(生产能力为254吨)，1995年为302吨(生产能力为467吨)，1999年达到600吨，2000年为800吨左右(生产能力超过千吨)。据统计，自1980年以来的20多年里，我国红霉素产量增长了9倍，生产能力增长了10
10、倍。目前，我国拥有红霉素原料药生产批文的企业近40家。生产规模最小的企业年产量由20年前的2.5吨发展到现今的80吨，生产规模最大的企业年产量由20年前的35吨发展到现在的450吨。由此可见，我国红霉素的生产已由分散型逐步向集约型转变。现在，我国主要的红霉素生产企业为利君制药股份公司、镇江制药厂、杭州中美华东药业公司、湖南岳阳中湘康神药业公司等。利君制药股份公司自从兼并镇江制药厂后，其红霉素产量已占全国产量的50%左右，出口量已占全国出口量的60%左右。我国红霉素多年来都出口海外市场，但总量不大。自20世纪80年代起，我国红霉素年出口量一直徘徊在几吨到几吨之间。近几年,我国红霉素由于受到印度低
11、价产品的挑战，出口严重受阻，特别是罗红霉素、甲红霉素(克拉霉素)这两个红霉素衍生物，印度产品对我国冲击极大。2002年，我国红霉素出口报价80美元/kg，而在国际市场上印度产品仅为70多美元/kg。可喜的是，近年来，我国部分红霉素衍生物系列产品的出口也有较大增长，如利君制药股份公司的琥乙红霉素、湖南岳阳中湘康神药业公司的硫氰酸红霉素等。2000年，我国红霉素衍生物系列产品出口创汇额在我国出口的所有医药原料药中排第35位。2001年，我国出口红霉素产品50余吨，绝大部分为红霉素衍生物。2002年,我国红霉素产品出口创汇2952万美元，比2001年增长了90%，在国出口的所有医药原料药中列第7位。
12、1.4.2 销售概况国际市场稳定增长红霉素上市后，由于疗效确切，抗菌谱较广，加之适合于对青霉素过敏的患者，因而市场销售额稳步提高。虽然自20世纪80年代中期起，新的头孢菌素类、氨苄青霉素类、喹诺酮类药物大量涌现，抢占抗生素市场，但红霉素凭借其疗效可靠、价格低廉、副作用较小等优点，仍占据一定的市场份额。近年来，人们相继研制出多种红霉素衍生物，如依托红霉素、琥乙红霉素、地红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、甲红霉素(克拉霉素)等等这些新的半合成红霉素与红霉素相比，对酸更稳定，血药浓度较高，半衰期延长，口服生物利用度更高，疗效更好，且毒副反应也有所减少，因而上市后大受欢迎，销售额急速上升。1988年，辉瑞公
13、司研制成功阿奇霉素，在美国上市的第一年销售额就达8000万美元，以后销售额连创新高。2000年，阿奇霉素全球销售额达13.82亿美元，在全球前200位畅销药物中列第25位。1991年,雅培公司研制出克拉霉素，1993年全球销售额就达4亿美元,1996年达5亿美元，1998年超过10亿美元。1999年，克拉霉素全球销售额达15亿美元，在全球最畅销的200个药物中列第2位；2000年为12.4亿美元，列第31位。2003年度7ACA曾经出现的650元/kg价格，其销量也是大的惊人。目前看来抗生素类药物的市场依然是有增无减。1.5 前景预测据分析，今后红霉素及其衍生物系列产品的市场仍有较大拓展空间，
14、销售额还将持续增加，理由有以下几点：1.5.1临床应用有特色：红霉素特别是其衍生物疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强既可口服，又可注射，不良反应小，对某些细菌感染的疾病有独特的疗效，如军团菌肺炎和支原体肺炎等，被列为这些疾病的首选药物。另外，红霉素对泌尿生殖系统感染(包括性病)的治疗效果良好。近年来，我国泌尿生殖统感染疾病的发病率在不断上升，患者众多，对抗菌药物需求很大。而红霉素及其衍生物对青霉素过敏的患者也适用，应用面较广。此外，近几年，我国革兰阳性菌感染又有所抬头，患病率增加。红霉素及其衍生物对该类感染疗效尤佳，后市用量将会不断增长。1.5.2市场消费需求大：多年来，在我国药品市场中，抗感染药
15、物的销售额始终位居第1，目前年销售额已达400多亿元人民币，占全国年药品销售总额的30%左右。在抗感染药物市场中，大环内酯类抗生素和头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素类一起，成为四大主力军团。而红霉素及其衍生物长期以来一直占据着85%左右的大环内酯类抗生素市场份额，正处于销售成熟期。全国有红霉素及其衍生物的制剂生产企业近200家，剂型有片剂(普通片、糖衣片、肠溶衣片、肠溶薄膜片等)、胶囊、冲剂、干糖浆、丸剂、注射剂、软膏、栓剂等，有稳固的市场，有固定的销售渠道，有叫得响的品牌，有价格低廉的优势，相信今后市场销售额还会稳步上升。1.5.3 后市发展潜力巨大：目前，我国仍为发展中国家，13亿人口的人均年用药金额不到10美元，与发达国家60美元100美元的用药水平相比差距很大。今后，随着人民生活水平的逐步提高，医疗保障体系的日趋完善，对药品的总体需求还将不断扩大，医药市场这个蛋糕必将越做越大，红霉素及其衍生物市场销售额也必定水涨船高。二立题依据（提出问题，解决问题）影响红霉素发酵的
