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1、第十二章 透皮制剂辅料第一节 概述一、定义透皮给药系统（TDDS） 或称经皮治疗系统 （TTS），是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度而产生药效的一类制剂。常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。透皮吸收制剂的优势：与传统给药方式不同的是，经皮给药制剂具有控制释放药物、延长有效作用 时间、避免肝脏首过效应和对胃肠道的副作用、避免注射给药带来的疼痛、患者可自主用药以及减少人体血药浓度出现峰谷的变化等优势。 许多抗癌药物在使用较大剂量时会产生不良副作用， 如肝脏毒性等。 由于经皮给药可以避免首关效应， 因此，通过经皮给药减少给药剂量的方法可降低抗癌药物对人
2、体全身的毒性。同时通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异，患者可自主用药，也可随时停止用药。但是，由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。透皮吸收促进剂(PE)的应用，为TDDS的研究与应用带来了契机。透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。主要应用于透皮吸收给药制剂制剂（TDDS），达到局部用药全身起效的作用，发挥全身系统治疗作用。主要包括有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、萜烯类等。二、药物透皮吸收的促进方
3、法1、药物吸收途径 透过角质层和表皮：进入真皮，经毛细血管转移进 入体循环，为主要途径(体表面积1.5-2m2)。 通过毛囊与皮脂腺：皮脂腺分泌物为油性，利于脂溶性药物的穿透，加表活剂可促进。 汗腺：仅占皮肤面积的0.11%。2、影响药物透皮吸收的生理因素（1）皮肤的水合作用：对水溶性药物的促进脂溶性药物，含水量达50%以上时，药物的透过性可增加 510倍。 （2）角质层厚度：足底手掌腹部背部前额耳后和阴囊；老人儿童，男人女人。（3） 皮肤条件：角质层受损其屏障功能受损，湿疹、溃 疡、烧伤创面正常；皮肤温度，渗透性。（4） 皮肤的结合与代谢：药物与皮肤Pr脂质结合，形成 药物贮库，可延长药物停
4、留时间；药物可在皮肤内酶的作用下代谢。3、药物透皮吸收的促进方法 化学方法：化学吸收促进剂的使用，前体药物的合成，脂质类物质的合成等。 物理方法：离子渗透法，电致孔法，超声波法，无针注射系统，除去角质层，角质层的水化作用，温热热能法。 生物学方法：生物转化前体药物，皮肤代谢抑制剂的合用。了解内容：透皮给药系统的类型1、膜控型透皮给药系统 由背衬层、药物贮库、控释膜、胶黏剂层及防粘层五层组成。此类给药系统的药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成或是 混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中，药物的释药速率由控释膜限速，在 控释膜外还有一层能与药物配伍的刺激性、过敏性均低的压敏胶层。2、骨架
5、控释型透皮给药系统 此类给药系统是将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控释 作用。国产的控释型透皮给药系统多为此类，如陈鸿清等制备的盐酸尼卡地平透皮贴剂3 、微贮库控释型透皮给药系统 微贮库型系统兼具膜控型和骨架型的特点。药物贮库为药物固体分散在亲 水性聚合物中，然后再分散于亲脂性硅酮弹性体中，形成含有无数液体微室的药 物贮库，释药模式决定于分配与扩散两种控释因素的相对大小，符合零级动力学 方程或 Higuich 方程。如硝酸甘油透皮贴膜。4 、粘胶剂控释型透皮给药系统 此类系统没有控释膜，药物释放的速度由压敏胶层控制，因而制备简单、 成本低，亦可防止控释膜损害所造成的药物“倾卸”
6、 。商品名为 Frandol tape 的 硝酸异山梨醋透皮给药系统即属此类结构。三、透皮促进剂及其有关辅料的要求组成 TDDS是一类可按程序输送药物的贴膜剂，一般可分为五层。 背衬：防止药物流失和潮解 药物贮库：提供药物及释药能量，含主药、高分子材料、促进剂、溶剂等。 控释膜：含EVA树脂、致孔剂 粘附层：压敏胶 保护膜：附加塑料薄膜所以透皮促进剂常用的辅料包括：经皮吸收促进剂、高分子材料（主要用作控释膜和骨架的聚合物，聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等）、压敏胶、背衬材料、保护膜。1、透皮吸收促进剂：理想的经皮吸收促进剂应具有单向和可逆地降低皮肤障碍的作用、对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性
7、、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。P1922、压敏胶：是一类受轻微压力就可与皮肤紧密贴合，容易剥离的胶粘材料。起着保证释药面与皮肤紧密接触及控释等作用。常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂各层与皮肤的黏贴。要求：（1）无毒，对皮肤无刺激，不致敏。（2）给药期间与皮肤接触良好，粘的贴切，在正常活动条件下不易脱落。（3）与药物、透皮促进剂等在物理和化学上有相容性，对药物穿透无影响，本身性质不受药物及其他辅料影响。3、背衬材料有聚氯乙烯，聚乙烯和铝箔等，用它们制成多层复合铝箔（双层或三层）。要求：背衬材料应有一定强度，能支撑给药系统，并有一定的柔
8、软性和强度，对药物不渗漏，不与药物其化学反应，耐水、耐有机溶剂。优良的背衬材料还应有舒适感，透气性和封闭性。四、透皮给药制剂常用的材料1、透皮促进剂、有机溶剂：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF。、表面活性剂：可与生物膜相互作用，促进药物吸收。 、有机酸和醇：油酸、亚油酸、月桂醇，可增强脂质的流 动性。 、氮酮类：月桂氮酮及其同系物。 、角质保湿剂：增加角质层的水化作用和类脂的流动性。 、萜烯类：挥发油等，可刺激毛细血管循环，具有较强的 渗透促进能力。2、骨架材料以高分子材料制成，作为骨架负载药物构成药物储库粘贴在背衬材料上。 如：亲水性：聚乙烯醇PVA，成膜性好。疏水性：聚硅氧烷、醋酸
9、纤维素等 3、成膜材料 作背衬层的膜材料：聚乙烯、铝箔等，其中铝箔-聚乙烯复合膜是常用的背衬材料用作控释膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、微孔聚乙烯、聚氯乙烯、醋酸纤维素、硅橡胶，其中EVA以无毒、无刺激性、生物相容性好，释药速率易控、易调等优点得到了广泛使用。4、压敏胶（PSA）指在轻微压力下 即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。如：丙烯酸树脂压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、硅橡胶等。5、防粘材料一般采用涂有石蜡或二甲基硅油的纸或复合膜，在生产中可先将压敏胶涂布于防粘材料，干燥后在转移到透皮贴片上去。第二节 透皮给药系统常用材料品种一、化学促渗剂1、乙醇有效的促进雌二醇（雌二醇为经皮肤吸收
10、的雌激素治疗剂）、芬太尼（属强效麻醉性镇痛药，镇痛作用产生快，但持续时间较短，用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛）等药物的透皮转运。2、月桂氮卓酮【性状】无色透明的粘稠液体，几乎无臭，无味。在无水乙醇、醋酸乙酯、乙醚、苯及环己烷中极易溶解，在水中不溶。 【应用】本品为非极性透皮促进剂，它可使角质软化，增强通透性，使药物透过皮肤屏障，提高局部或全身血药浓度，提高制剂生物利用度。对亲脂性亲水性药物均有透皮促进作用。毒性低，口服LD507gkg。 【注意】不宜与强酸或凡士林配伍，以免降效。是国内应用最广泛的透皮吸收促进剂之一。它在较低的浓度（1%-3%）下，即能达到很好的促进透
11、皮效果。是一种高效、低毒、较为成熟的透皮吸收促进剂。月桂氮卓酮的促透作用与使用浓度呈非线性关系，根据药物的不同，用量大于最佳浓度时，其促透作用反而下降。故在使用时一定要对其用量作详细的筛选，以最好地发挥其作用。此外还要关注辅料对月桂氮卓酮促透作用的影响。如丙二醇和乙醇能大大提高其促透作用，而PEG、液体石蜡和凡士林等因与月桂氮卓酮有较强的亲和力，会降低它向角质层的分配，从而影响它的促透作用。二、胶粘剂1、聚异丁烯类压敏胶（PIB）聚异丁烯的化学结构是典型的饱和线形聚合物，聚异丁烯按其分子量分为高分子量聚异丁烯(分子量1000)和低分子量聚异丁烯(分子量1000)，二者性能和应用不同。聚异丁烯是
12、无色无味无毒的高纯度的液体异构直链烷烃，可用于化妆品和药品的油相成份而无特殊的限制；和白矿油、凡士林相比，PIB能给产品以极好而高贵的手感，滋润不油腻，保湿润滑，渗透力强。和天然角鲨烷的性质非常接近，但价格便宜许多；热稳定和存储稳定性良好，使用时易于乳化；无刺激和过敏性。主要应用范围为：口红能使颜料分散得更好； 膏霜涂敷感非常好，膏霜的渗透力好，保湿、滋润而不油腻的手感、光亮，可作为保湿剂、润肤剂。芦荟滋润露就含有氢化聚异丁烯（合成角鲨烷）成分。1. 透皮给药系统（TDDS）是指经皮肤给药而引起全身治 疗作用的一类制剂，一般由背衬材料、药物贮库、控释膜、粘附层和保护膜组成。 2. 特点：可避免
13、胃肠破坏和肝脏首过效应；可消减血药 的峰谷现象和恒定释药；吸收代谢个体差异小，可自主用药、剂量可调；可减少用药次数；给药方便，可 随时终止。 3. 促进药物透皮吸收的方法主要有：透皮吸收促进剂的 使用，制备前体药物，应用离子导入技术，应用超声 波技术，应用无针注射技术等物理、化学和生物学方 法。 32 小 结 4. 离子导入技术：是指利用电流将离子型药物或能形成带 电胶粒的非解离药物经电极定位导入皮肤、粘膜，进入 局部组织或体循环的一种生物物理方法。 5. 离子导入的机理：旁路途径导入，电渗作用，诱导新生 通道即在电流作用下，角质层类脂分子定向排列形成可 逆性孔穴（电致孔），增强皮肤的水合作用。 6. 无针注射技术：是指利用氦气的超高速流体通过对固体 粒子进行加速，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真 皮表面的技术。 33 小 结 7. 透皮给药制剂的类型主要有：膜控型、粘胶型、骨架型 和微贮库型四种。制备工艺主要有：涂膜复合工艺、充 填热合工艺、骨架粘合工艺。粘合性能应满足：
