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1、胰腺癌的化疗策略及耐药机制胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，目前针对胰腺癌的治疗是以手术为主的MDT综合管 理模式。近年来，化疗已成为越来越重要的治疗手段，然而化疗耐药却成为临床需解决的难 题之一。据报道，局部化疗的有效率只有20%30% ,这也一定程度增加胰腺癌的治疗难 度。目前胰腺癌的化疗模式近年来,胰腺癌在化疗领域得到了快速开展。中国胰腺癌指南2018年首次发布1.至 今已更新两版。10年前的NCCN指南中，仅强调了术后辅助化疗。经过10年的探索，目 前指南中呈现出较为成熟的新辅助化疗方案并强调MDT在胰腺癌治疗中的作用。在胰腺癌 的分类上,胰腺癌的亚型分类也更加详细，并引进了分子亚型作为重
2、要评估手段。胰腺癌的分子亚型研究文献研究分子亚型Nat Med (2011)经曲型、类间质型、夕阶泌样型Nature (2015)程定型、局部重排、分散型、非稳定型Nat Genet (2015)经典型、基内幕胞型、间质活化型、正常间质型Nature (2016)播状型、怏躁祖细胞型、免疫原性型、内外分泌除界甯分化亚型JAMA Oncol (2017)年龄相关型、双侬断裂修复型、瞧修复型、病因不明型PLOS Med (2017Hedgehog；活型、NOTCH激活型、细胞周期紊乩型Gastroenteiology 纯经典型、免疫经典型、纯里痛细胞样型、间质活化型、促结细织堵生型Gut (201
3、9)SMAD4 (+) , SMAD4 (-)、Nuclear PGK1 (+)、Cjloplasmic PGK1 (*) ； SMAD4 (-)、NuclearPGK1 (*)、Cytoplasmic、PGK1 (-) j SMAD4 (-)、NuclearPGK1 (-)、CjtoplasmicPGK1 +) jSMAD4 (-)、NuclearPGK1 -)、Cytoplasmic、PGK1 -)Nat Genet (2020)基底样A型、芟底样B型、混合型、典型性A型、典型性B型胰腺癌的化疗策略术后化疗根治术后的晚狼癌患者如无禁忌证，均推荐行辅靴疗。辅助化疗方案推巷以吉西他滨gemci
4、tabme, GEM) 或氟保1跪类药物(包括卡培他滨、替吉奥及氟圆跪(5-fluorouracil, 5-Fu)用酰四剩漱钙(calcium leucovorin, LV)为主的联合化疗。其中，对于切缘阴性(R0)的术后患者，推荐以5-FU或口服晋吉奥 为基的辅助化疗方案；对于限阳性(RD的患者，建议以GEM为基础的辅明化疗方案新辅助化疗对于合并以下危照因素的可切除挟腺癌患者，建议开展术前新辅助化疗：较高水平的血清CA19-9;较 大的1夷腺原发肿瘤3广泛的淋巴结转移；严重消瘦和极度疼痛等。2016年中国抗疤协会犊腺癌专业委 员会多学科临床研究协作学组 Chinese Stud- Group
5、 For Pancreatic Cancer, CSPAC)专家共识推 假设术前“CEA-、CA125+、CAI N1 000 U mF的可切除胰腕癌患者接受27个疗程的新辅助化疗局部进展朗T可 切除或合并远处 转移患者的姑息 性耕依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗(FOLFIRINOX方案、吉西他滨(GEM)-白蛋曰结合型紫杉醇、 GEM、GEM+替吉奥、GEM+厄洛替尼)对携带胚系BRCA1/2或PALB2基因突变的患者，百选 mFOLFIRINOX. FOLFIRINOX或GEM联合顺钳等刍白方案。一线化疗无进展的晚明胰腺瘩患者，假设体 能状态良好，可以考虑维持治疗。对携带胚系BRAC
6、基映交的晚期夷腺癌患者，经含怕方案一线炀怎16 周)无进展后，推荐采用PARP 府!)剂奥拉帕尼维待治疗。一线化疗后诳展的胰腺疼可依据已使用过的药 物、患者体能状态评分、合并症及不良反响等选择非重叠药物开展二(纳米脂质体伊立昔康+氟尿 瞄喧(5-FU)甲酰四氮叶酸钙(LV)、5-FULV,奥沙林白，二线惭比支持治疗更有效。化疗知各内容化疗药物的耐药机制吉西他滨吉西他滨(dFdC )是核首胞唯喘核首(嚅呢)类似物，可掺入复制性DNA中，从而抑制 DNA合成。进入体内后,脱氧胞昔激酶(dCK )将吉西他滨的磷酸激活,吉西他滨因此转 变为吉西他滨二磷酸(dFdCDP )和三磷酸(dFdCTP ),这
7、些活性药物代谢产物对DNA 合成具有多种抑制作用。然而尽管吉西他滨和其他治疗药物在晚期和转移性胰腺癌患者中有 效，但吉西他滨的耐药性严重限制了其使用。吉西他滨的转运、活化和代谢受多种酶的调控, 因而耐药性的形成受多种因素的调控。目前对于胰腺癌化疗研究较多的是吉西他滨2 ,涉及 到吉西他滨的代谢过程几乎都可以产生耐药,例如核首转运蛋白(NT)、核苜酶、肿瘤的微 环境，上皮-间质转化以及miRNA的调控。: gemoUbtne (dFdC. d，dCM 化 dfdCOP and d，dCT0)吉西他滨代谢机制模式图吉西他滨耐药机制模式图5-氟尿密D定(5-FU)5-FU是一种S期特异性尿嚼0定类似
8、物,也称为n密嚏类似物，通过掺入DNA或RNA或同 时掺入DNA、RNA ,导致5-FU在细胞中累积，导致细胞毒性增加，最终导致细胞死亡。5-FU在细胞内转化为氟脱氧尿苜单磷酸(FdUMP ),然后与胸苜酸合酶(TS )形成复合 物，从而抑制了脱氧胸昔单磷酸(dTMP )的产生,也可以转化为5-氟尿昔5-三磷酸酯(F UTP ),然后将其掺入到RNA聚合酶转录的RNA中，从而干扰mRNA的合成。然而，由 于5-FU在细胞内的低稳定性，大多数5-FU易于被肝脏中的二氢唯I脱氢酶(DPD )分解 为二氢氟尿晓l(DHFU )，而影响药物的敏感性和耐药性，为此DPD可能是潜在的靶点顺钳和奥沙利钳 顺
9、钳是一种被氨氯原子包围的钳络合物，通过铜转运蛋白（Ctrl）掺入细胞中，在细胞内， 顺钳中的氯离子被水分子置换，将其转化为带电的亲电化合物（活性形式）。这种活性形式 具有结合亲核基团（如氧、氮和硫原子）的能力，这些亲核基团存在于DNA或RNA的氨 基酸侧链和噤吟碱基中,形成DNA加合物,如链内交联的GpG和ApG,进而可以通过高 迁移率基团的结合（HMG ）机制蛋白来改变结构进而显示出细胞毒性。奥沙利钳是钳类似 物，是联合疗法FOLFIRINOX的组成局部。与顺钳不同，奥沙利钳的钳原子被草酸酯基和 1,2-二氨基环己烷（DACH ）包围。顺钳与其他亲核试剂（如谷胱甘肽或金属硫蛋白）的结 合可有
10、助于获得顺钳耐药性，但目前奥沙利钳的耐药机制尚不明确。紫杉类包括紫杉醇和多西紫杉醇，是抗微管药，可抑制微管动力学，最终导致细胞周期停滞4。它 们的作用机制包括通过与a-微管蛋白结合防止微管重排以及形成高度稳定的微管蛋白聚合 物，这些聚合物会抑制细胞分裂过程中纺锤体的功能，从而导致细胞停滞（G2 / M期）并 最终导致细胞死亡。紫杉醇代谢机制模式图结语吉西他滨仍然是晚期胰腺癌新辅助治疗、辅助治疗和姑息治疗的基石5。胰腺癌领域化学药 物的耐药性是多方面的，因此，提高化疗疗效仍然具有挑战性6。2020 CSCO大会上有研 究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇有望成为胰腺癌一线新选择，立体定向化疗有望成为国
11、内 胰腺癌辅助放化疗新选择。在肿瘤治疗进入免疫时代之后，胰腺癌治疗领域的单抗研发以PD-1为主要靶点，小分子药 物以DNA和UMP-CMP激酶为靶点，两者均得到进一步的研究与探索。但也面临很多挑 战，例如CONKO-005研究中，吉西他滨+厄洛替尼组和吉西他滨单药组的中位DFS并无 显著差异，OS也没有得到改善，以宣告失败告终。同时，仍有许多问题尚未达成共识，如胰腺癌的术前化疗与新辅助化疗、术后辅助放化疗、 不能手术和转移性胰腺癌的放化疗，以及联合化疗的地位等，仍然存在争论，需要更多大型 临床试验和基础研究的验证。参考文献1. Deepika Sarvepalli.Gemcitabine: A
12、 Review of Chemoresistance in Pancre atic Cancer.Crit Rev Oncog.2019;24(2):199-212.2. Siyuan Zeng.Chemoresistancein Pancreatic Cancer.Int J Mol Sci. 2019 Sep; 20(18): 4504.3. Aleksandra Ada mska.Molecular and cellular mechanisms of chemoresistance in pancreatic can cer.Adv Biol Regul. 2018 May;68:77-87.4,中国胰腺癌综合诊治指南(2020 版)5. Audrey Vincent.Pancreatic cancer.Lancet. 2011 Aug 13;378(9791):607-20.6. Chri stopher J Halbrook .Macrophage-Released Pyrimidines Inhibit Gemcitabine The rapy in Pancreatic Cancer.Cell Metab. 2019 Jun 4;29(6):1390-1399.e6.
