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1、老师和同学，大家好，我今天要讲的是手性药物与生物催化，我主要讲的内容包括3个方面。分别是，手性药物介绍，手性药物合成方法和手性药物的发展前景。手性药物：首先，我向大家介绍一下手性分子。 手性分子，是化学中结构上镜像对称而又不能完全重合的分子。碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维的空间结构。由于相连的原子或基团不同，它会形成两种分子结构。这两种分子拥有完全一样的物理、化学性质。但是从分子的组成形状来看，它们依然是两种分子。（图中所展示的就是手性分子的结构式，它们就像我们人类的手一样左右对称。）作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。也就是说，生命中最基本的东西
2、也有左右之分。人们惊奇的发现，除了少数动物或昆虫的特定器官内含有少量的右旋氨基酸之外，组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸。我们已经发现的氨基酸有20多个种类，除了最简单的甘氨酸以外，其它氨基酸都有另一种手性对映体！右旋分子是人体生命的克星!因为人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能很好地代谢右旋分子，所以食用含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。(下面我为大家介绍一个有关的例子，在讲例子之前，先了解一下手性药物。)手性药物（chiral drug），是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是
3、旋光性有所差别。分别被命名为R-型（右旋D型）和S-型（左旋L型）、外消旋。在手性药物未被人们认识以前，欧洲一些医生曾给孕妇服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，很多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿，有的胎儿没有胳膊，手长在肩膀上，模样非常恐怖。仅仅4年时间，世界范围内诞生了1.2万多名畸形的“海豹婴儿”。这就是被称为“反应停”的惨剧。后来经过研究发现，反应停的R体有镇静作用，但是S-对映体对胚胎有很强的致畸作用。正是有了60年代的这个教训，所以现在的药物在研制成功后，都要经过严格的生物活性和毒性试验，以避免其中所含的另一种手性分子对人体的危害。手性药物与生物催化：手性药物一
4、般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现， 越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。1.从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。如:具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。2.化学合成通过不对称反应立体定向合成中一对映体是获得手性药物最直接的方法。主要有手性
5、源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成方法。手性源合成： 手性源合成是以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性物质。在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸、氨基酸及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。手性助剂法： 手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的反应中间体，回收手性助剂后得到目标手性分子。药物(S)一荼普生就是以酮类化合物为原料利用手性助剂洒石酸酯来制备的。【手性助剂:又称手性辅助剂，即立体选择合成中应用的某种具有光学
6、纯的助剂。手性助剂均是对映体化合物，这些化合物通过共价键暂时与底物相连接。在该底物以后所进行的反应过程中，这些手性助剂诱导出所希望的手性或使生成的对映体之一过量，最后再将这些助剂裂掉回收。】手性试剂法： 手性试剂和前手性底物作用生成光学活性产物。目前，手性试剂诱导已经成为化学方法诱导中最常用的方法之一。如：蒎烯获得的手性硼烷基化试剂已用于前列腺素中间体的制备。3.外消旋体拆分： 外消旋体拆分是指将外消旋混合物中的两个对映体进行分离的方法，包括物理拆分、化学拆分和生物拆分。由于右旋体和左旋体的物理常数如熔点、沸点、溶解度等完全相同，不能用一般的技术如分馏、重结晶等方法把它们分离。如果要得到其中一
7、个对映体，必须采用各种不同的拆分方法。物理拆分方法主要有诱导结晶法，色谱法等。化学或生物拆分是指用手性化学试剂把外消旋混合物中的两个对映体转变成非对映异构体，再利用两种非对映体异构体的物理性质差别，将其分开。选用拆分法技术时，应考虑其中的一种对映体能否优先结晶，可以利用两个对映体在不同条件下的溶解度不同进行分离。在开始研制手性化合物时，有条件时用手性色谱柱可以直接分离对映异构体。先用手性色谱柱分离小量的对映异构体，进行初步的药理试验，认为有前景时再进一步开发。手性色谱柱分离对每种异构体产率，光学纯度都很高，操作费用也不高，所以，被认为是研制对映体药物的首选方法。但商业规模放大的手性色谱柱应用的
8、例子不多。【手性色谱柱：是由具有光学活性的单体，固定在硅胶或其它聚合物上制成手性固定相。通过引入手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异，从而达到光学异构体拆分的目的。要实现手性识别，手性化合物分子与手性固定相之间至少存在三种相互作用。这种相互作用包括氢键、偶级-偶级作用、-作用、静电作用、疏水作用或空间作用。手性分离效果是多种相互作用共同作用的结果。这些相互作用通过影响包埋复合物的形成，特殊位点与分析物的键合等而改变手性分离结果。由于这种作用力较微弱，因此需要仔细调节、优化流动相和温度以达到最佳分离效果。】下面主要介绍一下化学和生物拆分方法。我为大家简单介绍两个例子：（1） 酶催化拆分-羟基
9、腈： 一氨基醇是多种类型药物的常见结构特征，包括抗菌素特别是3-肾上腺阻滞剂，如心得安和阿替洛尔。这些手性芳氧基丙醇胺与去甲肾上腺素结构非常相似，但是只有S对映体才具有活性。印度化学技术研究所开发出酶催化拆分这类药物中间体的新工艺。他们研究后发现，从假单孢菌属分离的一种固定化酶可用于心得安、阿普洛尔和莫普洛尔的前体腈的2个对映体的拆分。消旋的一羟基腈通过相应的环氧化物水解得到，然后以二异丙醚为溶剂脂酶催化下与乙酸乙烯酯反应选择性地生成R一对映体的乙酸酯，留下的S一对映体。这张图片中显示的化学式，很明显的证明了在假单孢菌属的固定化酶的催化下生成的S一对映体。这种方法的产物分离简单，所得对映体有很
10、好的光学纯度（e.e.值）【光学纯度e.e.：手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度，其数值相同但方向相反，这种性质称为光学活性。 化合物样品的对映体组成可用术语“对映体过量”或“e.e.%”来描述。它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。】（2） 脂酶拆分呋喃糖结构单元： 研究人员已证明：很多代谢稳定的核苷酸类似物当中结合一个呋喃糖或吡喃糖环的结构非常普遍。要合成出这些的核苷酸类似物，必须有去氧核糖核酸衍生的中间体，提供不同立体异构的关键结构单元。然而，呋喃糖或吡喃糖环结构单元的化学合成是通过羰基的还原，生成2个对映体混合物，使得分离十分困难。CSS公
11、司通过对酶进行筛选和优化。利用脂酶把2个对映体拆分出来。4.不对称合成： 不对称合成也称为手性合成，立体选择性合成、对映选择性合成，是指在手性环境中，由潜手性化合物（或非手性前体）出发，用化学方法、生物方法转化为手性产物的方法。生物催化的不对称合成是以微生物和酶作为催化剂、立体选择性控制合成手性化合物的方法。用酶作为催化剂是人们所熟悉的，它的高反应活性和高度的立体选择性一直是人们梦寐以求的目标。有机合成和精细化工行业越来越多地利用生物催化转化天然或非天然的底物，获得有用的中间体或产物。目前常用生物催化的有机合成反应主要有水解反应酯化反应、还原反应和氧化反应等。自90年代以来己成功地用合成维生素
12、C、L一肉毒碱、D一泛酸手性前体、前列腺素等。不对称合成也有比较典型的例子：（1）脂肪酶催化外消旋一羟基酸衍生物动力学拆分： 基于脂肪酶催化的手性醇或手性羧酸立体选择性酯化反应，可以实现羟基酸衍生物的动力学拆分。研究人员筛选了一系列脂肪酶(PS一C、PS一D、PPL、CCL、CRL、CALA和CALB)对一芳基一一羟基丙腈的动力学拆分作用，发现PS一C和PS一D具有很高的R选择性，可以同时得到光学纯的两个构型产物。他们还利用所得到的手性一羟基一一芳基腈合成了一系列光学活性的一芳氧基一一芳基一N一甲基丙胺类抗抑郁药。图中就是利用脂肪酶PS一C作用于一羟基酸衍生物，从而得到的两种非对应的异构体。这
13、种酶将原本具有外消旋作用的一羟基酸衍生物进行了很好的拆分。（2）脂肪酶催化前手性3-取代戊二酸酯的去对称化反应: 前手性化合物的去对称化反应是获得手性化合物非常有效的手段，其理论产率可以达到100。酶促的去对称化反应在不对称合成中有着重要的地位。一些脂肪酶在催化前手性3-羟基-戊二酯的去对称化水解或胺解反应时显示了很高的立体选择性，以较高的产率获得光学纯-羟基酸衍生物。学者研究对比了多种脂肪酶催化前手性3-取代戊二酸二甲酯的去对称化单酯水解或胺解反应，发现CALA与CALB均能以高产率实现该去对称化反应，得到S构型的3-取代戊二酯单羧酸或单酰胺。对于3位为羟基、烷氧基或氨基戊二酯的去对称化CA
14、LB要比CALA更高效，而且降低底物浓度能增加产物的光学纯度。在实验中他们采用固定化的CALB能重复利用10次而不损失酶的活性。手性药物发展前景：近年来，各国相继推出的关于新药审批的规定，使单一对映体药物品种与销售持续增大。全球2001年以单一光学异构体出售的市场额达到1472亿美元，相比于2000 年的1330亿美元增长了10%以上。美国，日本等发达国家已把研制和开发光学活性药物和手性中间体作为发展医药的战略目标。我国在手性药物合成方面起步较晚，与发达国家还存在一定差距，尤其在不对称合成和手性技术方面总体水平较低，加入WTO后，加强我国手性技术和手性药物的研究和开发，对直接面对国际竞争具有重
15、大意义。因生物催化剂具有催化效率高、专一性强和污染少等特点，生物催化已经和化学方法一样，被大量应用于药物的研究开发。但生物催化剂的热稳定性差、易受pH的影响和有机溶剂耐受性差等缺点，限制了生物催化剂用于大规模的工业化生产。由于多数手性药物的合成并不是单一的反应，而是手性技术的综合运用，现代的手性技术已经拓展到了生物、化学、物理等多个领域，因此，对手性技术的进一步探索必将促进交叉学科的发展。未来时间内，寻找更高效、更简便的单一手性药物的合成方法无疑是所有手性药物合成工作者的努力方向.不过随着新的生物技术如定向进化的出现，利用生物技术对生物催化剂进行改造优化已成为现实。相信在不久的将来，生物催化定能在制药工业中发挥更大的作用，给人类的健康事业作出新的贡献。我所准备的就只有这些，谢谢大家
