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1、从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示关键词：他汀 急性冠脉综合征（ACS） 高血压 动脉粥样硬化 心肌梗塞 杨水祥 冠心病编者按：强化降脂，关注抗炎，是他汀时代的新视点。无论冠心病人的血脂水平如何，都应当进行降脂治疗；即使血脂正常的“正常人群”也可能须要进行降脂治疗。我们期盼着新的循证医学资料和新指南的面世。无论怎样，我们信任现在可能已经起先了他汀抗炎和一级预防的一个新起点。虽然主流观点认为，他汀的临床获益主要得益于LDL-C水平降低。但他汀降脂以外的作用越来越受到重视，特殊是他汀抗炎作用的循证资料已成为人们关注的新视点。C反应蛋白（CRP）是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的缘由还是结果，是
2、标记物还是靶点？成为他汀治疗所面临的新挑战。JUPITER探讨提示，对以hsCRP为代表的炎症反应进行早期干预取得了一级预防的临床显著获益；LDL-C维持水平要比现行标准低得多。因此，冠心病及血脂异样防治指南可能须要重新修改。CRP将来在临床实践中的系统化、规范化应用可能须要更多的关注。动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能根本不行分割，所以我们设想，他汀获益的降脂和抗炎作用也可能不行分割。人们可能首先强调了降脂作用，而后才渐渐相识到了抗炎作用。从降脂到抗炎，本文综述了这方面的进展。他汀降脂的循证之路从20世纪50年头初Jesse Huff教授起先胆固醇生物合成，到1986年第一个随机双盲
3、、劝慰剂比照多中心临床探讨完成，发觉洛伐他汀治疗组总胆固醇和LDL-C水平分别下降32%和39%，历时35年的研发，孕育了”他汀”这个奇妙的药物。1987年9月1日，美国FDA批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市，从今起先了降脂的他汀时代，至今已经22年的历程了。1994年，4 S探讨起先了他汀严谨而漫长的“循证之路”。随后CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS等探讨，奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。2000年以后，MIRACL、HPS、PROSPER、ALLHAT-LLA、ASCOT-LLA、CARDS等探讨证明，急性冠脉综合征（ACS）、高血压、糖尿病患者
4、、老年人等应用他汀均可获益；2004以后，PROVE IT、A to Z、TNT、IDEAL等探讨提示，“强化降脂”能进一步削减高危患者的复合终点事务；ASTEROID、REVERSAL等探讨提示，他汀可稳定和逆转粥样斑块；2006年SPARCL探讨证明了他汀在脑血管病二级预防中的作用；2008年JUPITER探讨显示，早期干预hsCRP为代表的炎症因素取得了一级预防的显著临床获益。未能预期获益之探讨在2007年RADIANCE 、RADIANCE 以及ILLUSTRATE三项探讨结果表明，胆固醇酯转换蛋白（CETP） 抑制剂torcetrapib虽然能显著上升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）
5、水平，进一步降低LDL-C水平，但并未能阻挡动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。2007年CORONA探讨显示，瑞苏伐他汀10mg虽能使LDL-C下降44%，但未能削减收缩性心力衰竭患者的复合终点事务和全因死亡率，但可能由于削减缺血相关事务降低了再住院率（P0.001）。2008年GISSI-HF探讨同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果。2008年SEARCH探讨，即进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸的探讨，12064例既往有心肌梗死的患者，辛伐他汀80mg/d较20mg/d组进一步降低了LDL-C 14%，但终点事务和全因死亡率无显著差异。进一步降低同型半胱氨酸，终点事务也
6、无差异。在2008年ENHANCE探讨显示，虽然联合应用胆固醇汲取抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显著降低LDL-C的水平，却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展；SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）探讨旨在评估无症状性主动脉狭窄患者应用依折麦布/辛伐他汀（Vytorin）10/40 mg/d强化降脂可否改善其心血管预后，但与劝慰剂组相比，联合降脂治疗并未降低主要心血管复合终点事务的发生率。降脂与抗炎，获益新视点虽然主流观点认为，他汀的临床好处主要得益于LDL-C水平的降低。但他汀降脂以外的作用越来越受到重视，如改善内皮功能、抑制血管炎症、
7、稳定和逆转动脉斑块体积、降低C反应蛋白、削减血栓形成、改善总体血管功能，复原心室自律功能等。这些降脂以外的作用是否主要与他汀的抗炎作用相关，循证资料成为人们关注的焦点。特殊是JUPITER探讨显示，17，802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受试者，平均随访1.9年后，瑞舒伐他汀使LDL-C和hsCRP分别降低50%和37%，使心血管事务风险削减44%。JUPITER探讨对于现有降脂药物的作用，对心血管危急评估的策略提出了挑战。是否应当依据JUPITER探讨的结果扩大他汀类药物的适应症？以及在临床中如何应用CRP测定？成为人们关注的焦点。Nissen博士认为，在降低LDL水平的同时进行抗
8、炎治疗是治疗胜利的缘由之一。他汀抗炎的循证依据大型临床试验表明，他汀使高危人群的临床获益与基线LDL水平无关。HPS探讨中，有超过一半的受试者LDL水平不高，但全部LDL水平组的患者均可获益。ASCOT-LLA证明，高血压组血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀组临床事务显著削减，获益可能源于他汀降脂以外的效应。PRINCE探讨结果表明：一级预防队列中试验组与比照组相比可削减CRP中位数水平达16.9%（P0.001）。其基线LDL-C水平与CRP水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应。MIRACLE试验显示，在LDL-C中位数125mg/dl的患者，治疗16周后与劝慰剂组相比， 阿托伐
9、他汀显著降低CRP达34%（P0.0001）， 血清淀粉样蛋白A（SAA）达13%（P=0.0006，IL-6没有显著性差异），提示CRP可作为炎症消退的标记物。CARE试验表明，经过5年治疗后，普伐他汀组CRP中位数水平比劝慰剂组低21.6%（P=0.007），这种变更与LDL-C降低水平无关。一级预防探讨AFCAPS/Texas CAPS试验表明，他汀类药物可以有效预防高CRP人群的急性冠脉事务，无论患者的LDL-C水平，总胆固醇/HDL比值如何。WOSCOPS的亚组探讨表明，他汀类药物带来的临床好处部分源于降低LDL，而他汀类药物抗炎作用的机制，好像确定了他汀类药物降低临床主要终点所带来
10、的好处，但尚须要进一步探讨证明。TNT亚组分析也阐明，降脂、抗炎及二者相互作用带来了临床好处。JUPITER 探讨不再赘述。因此，以上探讨显示，他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应。CRP的价值何在CRP是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的缘由还是结果，是指标还是靶点？这是他汀治疗面临的新挑战。内科医师健康探讨（PHS）和女性健康探讨（WHS）的数据表明，hs-CRP的价值明显高于传统冠心病危急因素生化指标如：总胆固醇（TC），HDL-C， LDL-C或Lp（a），Apo AI，Apo B及同型半胱氨酸。对传统危急因素（肥胖、高血压、糖尿病、家族史）的多变量分析显示，仅hs-CRP和T
11、C/HDL-C具有独立的预料价值，其它的炎症指标弱于hs-CRP。新近采纳年龄和吸烟配对探讨发觉，女性血清基线CRP增高者，3年后心血管事务发生率较CRP正常者增加5倍，心肌梗塞和中风的危急性则增加7倍。一项健康男性探讨中发觉，CRP水平最高的1/4人群比最低的1/4人群发生MI危急高3倍，发生缺血性卒中危急性高2倍。提示CRP可预料其发生第一次MI及缺血性卒中的危急性，且独立于其他危急因素，如吸烟、体重指数（BMI）、血压、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、脂蛋白A、组织型凝血酶原激活物（t-PA）抗原、D-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸等。CRP被认为是一种心血管危急因
12、子。CRP在全面推断心血管事务方面起到重要作用。ACS早期血运重建后，CRP增加是近期和长期预后的独立预料因子。较高水平的C反应蛋白与心血管疾病危急增加相关，但经其他危急因素校正后该相关性预料发病的实力大大减弱。对于C反应蛋白比冠心病常规标记物新增价值的临床意义究竟有多大，尚存争议。C反应蛋白是作为冠心病的一种标记物、一种致病因素或与冠心病转归相关的因素？首先让我们看一下炎症与冠心病的探讨资料。炎症、AS与冠心病的发生发展炎症被认为是人类动脉粥样硬化（AS）形成的潜在机制，炎症在动脉粥样硬化全过程中均起到重要作用。CRP与氧化低密度脂蛋白（OxLDL）和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块之中，促进
13、粥样硬化形成，并干脆诱导动脉粥样硬化的发展。CRP显著增加巨噬细胞OxLDL的摄取，增加巨噬细胞MMP-9活性。巨噬细胞OxLDL的摄取有助于泡沫细胞形成，MMP释放增加斑块不稳定性。在粥样斑块内，CRP和终末补体复合物一并存在。CRP还通过结合C1q和H因子激活经典的补体活化途径。CRP也通过单核细胞引起组织因子表达。这可能是促成ACS发病的重要机制之一。血浆CRP水平是急性冠脉综合症的独立预料因子。在 ACS症状出现的最初72 h，sICAM-1、可溶性P选择素和sVCAM-1持续增加，并表明sVCAM-1浓度增加与不良预后有关。Souza JR等认为斑块不稳定的患者炎症反应更强。CRP上
14、调MMP-1 mRNA表达促进基质降解从而增加斑块不稳定性。在进展期斑块，CRP和MMP-10定位于内皮层和富巨噬细胞区域。CRP相关的MMP活化可能供应了炎症和斑块易损性的关联。CRP和代谢综合征（MetS）都是新发心血管事务的独立预料因子。伴发糖尿病的ACS患者CRP水平高于其他患者。CRP反映出的炎症活动好像在糖尿病患者更加剧烈。Rutter等发觉CRP水平上升与胰岛素反抗及MetS相关，尤其在女性。Devavaj等指出，MetS与比照组比较具有较高hsCRP水平和较低的总脂连素水平。Mahadik等探讨了亚洲印第安人CRP与胰岛素反抗和脂肪细胞因子的关系，发觉三者亲密关联。CRP已被认
15、为是一种心血管危急因子。CRP在全面推断心血管事务方面起到重要作用。ACS早期血运重建后，CRP增加是近期和长期预后的独立预料因子。炎症与脂质过氧化和脂代谢紊乱近几十年来形成的脂质过氧化学说，比较更合理的将脂质、炎症同动脉粥样硬化联系了起来。目前认为，低密度脂蛋白（LDL）侵入血管内膜后进行氧化修饰，经过修饰的脂质诱导巨噬细胞和血管壁细胞中粘附分子、化学因子和炎症前因子，以及其他一些炎症调整因子的分泌，促进炎症反应发生。亦有证据表明-VLDL颗粒也可以激活内皮细胞的致炎功能。糖尿病可引发一些大分子的糖基化修饰，并通过添加前聚糖末端（AGE）到表面受体如RAGE（AGE受体）上，使血管内皮细胞中炎症前细胞因子如纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、CRP含量增加，并启动一些新的炎症反应路径等促进炎症反应发生。CRP在体内通过PKC、ERK和JNK磷酸化，刺激NADPH氧化酶诱导氧化应激，并通过上调PKC、p38MAPK、JNK、ROS和NF kappa-B诱导组织因子促进凝血活性，只有通过阻断Fc受体、CD32和CD64才使这些作用消逝。这进一步供应了CRP参加动脉粥样硬化的证据。IL-1B可调整CRP基因表达，IL-1B遗传变异性参加CRP水平调整，且受肥胖影响。CRP1059G/C基因变异性与冠心病显著相关（OR = 0.50； 95% CI = 0.27， 0.94；
