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1、沃利替尼沃利替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂，MET是 一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨 酸激酶。今年5 月，沃利替尼的新药上市申请已经向NMPA提交，并获得受理，用于 治疗MET14号外显子跳变的非小细胞肺癌（NSCLC ）,这也是沃 利替尼在全球范围内递交的首个新药上市申请。MET 突变是肺癌患者常见的罕见突变之一。临床中约有1%-3%的非 小细胞肺癌患者存在MET突变。然而即便是罕见突变，EGFR20号突 变、RET、R0S1、HER2等罕见突变都已具备对应的靶向药物，只 有MET突变，在临床中始终没有有效的靶向药物，直到沃利替尼临床 试验的成功。沃利替尼是
2、由和记黄埔医药自主研发的高选择性、强效、口服的 MET 受体酪氨酸激酶抑制剂。临床设计如下：样本数量：本次临床共入组患者 41 例。其中 16例为肺肉瘤样癌患 者， 25 例为其他类型的非小细胞肺癌患者。 在这其中， 17例患者接 受的是沃利替尼一线治疗。临床疗效： 经过评估， 31 例疗效可评估的患者最佳疗效情况如下：即在临床中，MET外显子14跳变的患者控制率超90%，客观缓解 率为54.8% 。这个数据对于肺癌患者而言，已经可以说是十分优异 的疗效了。副作用：临床试验中，参与者大部分副作用为 1-2级副作用， 主要表 现在恶心、转氨酶升高、水肿、呕吐等方面。而 3级以上的严重副作 用发生
3、率为 31.7% ，处在可控范围内。对于所有MET14外显子跳变的肺癌患者而言，沃利替尼临床的成功 无异于抓住了最后一根稻草。背景及概述1英国第二大制药商阿斯利康与和记黄埔医药 （上海）有限公司 （简称“和记黄埔医药” ）20 1 1 年12月21 日宣布，双方签署了一项 合作协议，共同致力于沃利替尼（Volitinib，HMPL-504）在全球 范围内的开发、 审批和销售。 沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的 全新靶向抗癌新药，拥有全球知识产权,并即将投入I期临床试验。“阿 斯利康正着力开发和营销创新的癌症靶向治疗方案。 沃利替尼则为我 们提供了一个极具吸引力的全球机会。 ”阿斯利康肿瘤创新
4、药物 部负责 人 SusanGalbraith 称。而和黄中国医药科技有限公司首席执行官贺隽也表示：“与阿斯利 康的合作，不仅能加快该产品在中国的临床研究， 更重要的是有利于 推动其全球开发进程，使广大癌症患者有可能早日受益。 ”据了解，根 据协议，沃利替尼在中国的开发将继续由和记黄埔医药负责， 由此产 生的费用则由和记黄埔医药和阿斯利康双方共同分担。 而阿斯利康 将 负责沃利替尼在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。协议签署后，阿斯利康将向和记黄埔医药支付 2000 万美元首付 款项。此外，如果临床开发获得成功且初步销售业绩喜人，和记黄埔 医药将可能获得高达1.2 亿美元收益。该协议
5、还包括了未来在销售上 可能取得的里程碑付款和在净销售收入基础上最高可达两位数百分比 提成的专利费。沃利替尼是由和记黄埔与阿斯利康共同研发，一个高选择性 c-Met 激酶小分子抑制剂，在多个 MET 驱动的肿瘤类型中显示出较 强的体外 或体内抗肿瘤活性。此外有研究显示沃利替尼联合吉非替尼， 可治疗 EGFRTKI耐药后出现c-MET扩增的非小细胞肺癌患者，为这类患者 的治疗带来了新的方向。结构NNz NN临床研究3沃利替尼第一个I期临床试验数据显示，对乳头状肾细胞癌(PRCC)有疗效。该试验入组32例患者，6例PRCC, 3例部分应 答。应答率50% 。应答的病人有 c-Met 基因拷贝数增加或
6、蛋白高表 达。在此之前，对于PRCC临床治疗最好的应答率是13.5%，来c- Met抑制剂foretinib。 c-Met是一个原癌基因，其信号传导在多种 癌症中调控失常。 因此成为癌症靶向治疗的常用靶点之一。 针对 c- Met的在研新药包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单抗。c-Met的临床 开发历经波折。2011年下半年，沃利替尼准备I期临床时，已有多个针对c-Met 的大小分子进入中晚期全球临床试验。 2012 年 10 月， ArQuele 的 c-Met小分子抑制剂tivantinib ( ARQ197 )针对非小细胞肺癌的III 期试验失败。2012年11月，美国FDA批准Exelix
7、is公司的C-Met 多靶( c-Met,VEGFR,Ret ) 小分子抑制剂 cabozantinib 用于转移性 甲状腺骨样癌。2012年12月，葛兰素史克发表了多靶点小分子抑制剂(c-Met,VEGFR ) foretinib针对PRCC的II期试验结果(应答率13.5% )。2013年1月，tivantinib针对直肠癌的II期试验失败。2014年3月，罗氏/基因泰克的Met受体单抗onartuzumab(MetMab )针对非小细胞肺癌III期试验失败。2014年5月，诺华在第50届ASCO年会上公布c-Met小分子抑 制剂INC280联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的I b/ II期试
8、验数据， 显示初步临床活性。这项研究由吴一龙教授在 ASCO 壁报 展出。毫无 疑问， c-Met 抑制剂对癌症的作用正在逐步显现。从2011 年底到2014 年中，沃利替尼的竞争环境发生了巨大变 化。本来领先的竞争者遭遇挫折。一系列的III期失败给c-Met的重要 性罩上阴影。但新的阳性数据和竞争者又不断涌现。在沃利替尼的临床开发过程中，阿斯利康开发了针对c-Met的检测方法并与国内诊断行业的合作伙伴将其产品化， 以支持沃利替尼 的临床试验。他们还与国内几家医院合作，了解各种与c-Met相关的肿瘤类型在中国病人中的分布， 让沃利替尼全球开发联合团队能根 据最准确的转化科学数据设计全球和中国的
9、临床试验方案。应用 12沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，用于癌症治疗。c-Met (也称为HGFR )信 号通道尤其在哺乳类动物正常生长和发育过程中具有特殊作用。 然而 有研究已表明， 这种通道在不同的癌症范围内表现异常。 沃利替尼是 有效的高选择性c-Met抑制剂，在一系列临床前疾病模型中已证明其 可有效地抑制肿瘤生长，尤其是对于c-Met基因扩增或c-Met蛋白过 度表达等c-Met信号传导异常的肿瘤具有明显的抑制作用。此外这些生物标志物可能在后期阶段临床试验中用于筛选有效 临床 试验受试患者。 沃利替尼在晚期癌症患者的临床试验中显现出良 好的 安全性，耐受性及药效 / 药代动力学特性,其在多种肿瘤类型中表 现出 良好的抗肿瘤活性。目前，沃利替尼的全球开发已涵盖多种 c-Met 异 常的实体瘤，包括非小细胞肺癌， 肾癌，胃癌及结直肠癌等， 在多个 适应症中都即将进入关键研究。
