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1、阿贝卡星在健康志愿者支气管上皮内液中的药代动力学【摘要】介绍：阿贝卡星是具有抗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌活性的独特的氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷 类药物是浓度依赖性抗菌药物，抗菌作用与血清最大浓度有关。但局部浓度的肺上皮细胞衬液中的抗生素， 而不是其血清浓度，可以帮助确定其临床疗效更准确地用于治疗呼吸道传染病。目的：静脉输注单一剂量的阿贝卡星后，连续测量其在ELF中的浓度。方法:初次采血后的1小时内，对6名健康志愿者静脉注射阿贝卡星。输注200mg阿贝卡星后的第1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5和6小时，通过支气管镜微量采样收集ELF和血清样品。结果：每个探针采集了 10.15.2
2、卩1支气管ELF。样品稀释因子为266.7157.1。除了 2个ELF样品外， 所有药物浓度均成功测定。ELF中阿贝卡星的最大浓度为10.41.9yg/ ml，血清中最大药物浓度为26.012.2卩g/ ml。ELF中最大药物浓度与血清中药物浓度的比值为0.470.19。结论：阿贝卡星在ELF的最大浓度能有效治疗临床上大多数MRSA菌株。关键词：药代动力学/药效学;阿贝卡星;支气管微量采样上皮内液;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌氨基糖苷 类【介绍】直到最近，肺炎已被分为两组：社区获得性肺炎或医院内肺炎。现在，医院内肺炎通常分为几类，包 括医疗相关性肺炎，护理和医疗相关性肺炎，以及与呼吸机相关的肺炎1
3、。这些类型的肺炎的主要致病微 生物之一是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），占病例的3.5-64.4%2o 3。有一些抗MRSA药物可用于治疗由MRSA引起的感染性疾病，包括万古霉素（VCM）,替考拉宁，利 奈唑胺和达托霉素。2006年，临床和实验室标准研究所（CLSI）改变了 VCM对MRSA的临床断点，以 应对以前指定的断点增加的治疗失败率4。在抗MRSA药物中，VCM是最广泛用作MRSA相关疾病的主 要治疗方法。然而，由于VCM对MRSA的最小抑制浓度（MIC）的最近增加，也被称为MIC蠕变5,因 此需要替代方案。鉴于FDA目前新批准抗生素的下降趋势，重点是现有的抗生素。在日本开发的阿
4、贝卡星（ABK）在氨基糖苷类（AGs）中是独一无二的。除了革兰氏阴性细菌的普通 抗生素谱外，该化合物还具有抗MRSA活性6 oAGs 的治疗效果与其峰值浓度直接相关，而剂量依赖性副作用与其谷浓度密切相关，并不一定与峰浓 度相关。日本患者ABK的群体药代动力学，ABK的浓度-反应关系和ABK的最佳浓度目标都有效和 安全性7。 8。治疗化合物在感染部位的局部浓度是抗生素治疗的重要因素9。对于肺部感染，治疗化合物活性形式 的管腔内浓度与其有效性直接相关10。 11。静脉给药的化合物必须通过肺毛细血管上皮层和间质空间才 能达到上皮内液（ELF） 10。因此，重要的是确定ELF中处理化合物的浓度。在肺炎
5、的治疗中，ELF中治 疗化合物的浓度必须大于目标生物体的MIC。然而，ELF中ABK的精确峰浓度是不确定的。其他AG的渗 透率报告为32-70%12o 13，但ABK的渗透率尚未报道。因此，我们通过使用支气管镜微量采样（BMS） 方法测量采样的ELF中的ABK浓度来研究ABK的穿透比。我们使用BMS使用聚酯纤维杆从支气管表面 直接采样支气管ELF,然后测量采样的ELF中抗生素的浓度14; 15; 16; 17 18。【方法】2.1。学习设计和科目本研究是对健康成人支气管ELF和血清中ABK浓度曲线的前瞻性，非盲性研究。该研究针对在研究前 2 周内没有临床疾病的 6 名健康，不吸烟的成年志愿者进
6、行，没有其他重大疾病史。所有研究方案均由庆应 义 io 大学医学院机构伦理委员会批准，在进入研究之前，每个学科都获得书面知情同意书。2.2。支气管镜微量采样(BMS)每个受试者静脉滴注单次200mg剂量的ABK,稀释于100ml生理盐水中,该生理盐水在1小时内递送。 在支气管镜检查下使用BMS探针，在ABK输注开始后1，1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5和6 h收集ELF样品。BMS 采样计划如图1所示。1 小时内输注上皮内液和血液阿贝卡星的支气管镜微量采样采样时间表。每个圆圈都是进行血液取样的 时间。开放圈是执行BMS的时候。BMS;支气管镜微量采样。在使用4%液体利多卡因的局部麻醉后
7、，将BC-401C BMS探针(Olympus Medical Systems, Tokyo, Japan) 通过柔性纤维支气管镜的工作通道插入右下叶的亚分段支气管，B8。然后将内探头前进到远端气道，并通 过将探针轻轻放置在支气管壁上的目标位置10s来采样支气管ELF。将湿内探针从尖端切开3厘米。将探 头置于预先称重的管中称重。通过向管中加入2ml盐水并涡旋1分钟稀释样品。将溶液转移到新管中并储 存在-80C直到分析。然后将探针干燥并再次称重以确定回收的ELF的体积。2.3。ABK 测量使用与串联质谱仪(API5000, ABSciex, Massachusetts, USA)连接的液相色谱仪
8、(Agilent 1200系列 SL, Agilent Technologies, Inc., California, USA)测量 ELF 中的阿贝卡星硫酸盐浓度。在水中以 4000ng / ml 的浓度使用硫酸庆大霉素(和光纯药工业株式会社,大阪,日本)作为内标。将每个ELF样品(100卩1)转移到管中，加入内标溶液(20卩1),水(20卩1)和甲醇(200卩1),然后进行 混合。将混合物在4C下以20,000xg离心5分钟。将上清液(150卩1)转移到另一管中,加入水/五氟丙酸(1000:1, v / v, 300卩1),然后进行混合。将混合物注入液相色谱-串联质谱仪中。使用水/五氟丙酸
9、(1000:1 , v / v)-甲醇/五氟丙酸(1000:1 , v / v)的梯度,在分析柱(InertSustain C18 , 50mm长x2.1mm内径,3gm粒径)上色谱分离硫酸阿贝卡星1000： 1 , v / v)作为50C的流动相。串联质谱仪使用Turbo-Spray界面以正离子模式运行。以553m / z监测阿贝卡星作为前体离子，产物离 子为163m / z。以478m / z和322m / z的产物离子监测庆大霉素(内标)作为前体离子。本测定方法的定量下限为2.5ng / ml。阿贝卡星硫酸盐定量下限(2.5 ng / ml, n = 3 )质量控制ELF样 品的变异系数
10、为12.4%。在定量下限(2.5ng / ml , n = 3)下，测定方法的准确度范围为84.8% 108.0%。因为使用BMS采样的ELF用2ml盐水稀释，所以将支气管ELF (Cbr-ELF)中ABK的浓度计算为 Cbr-ELF = CBMSx(2 + Vbr-ELF) / Vbr-ELF 18其中CBMS是盐水稀释样品中ABK的测量浓度,Vbr-ELF是由BMS探针回收的支气管ELF的体积。2.4。血样正如ABK输液完成并且每次执行BMS时收集血样(图1)。将样品保存在冰上直到最后一次支气管镜 检查程序。通过在3500rpm离心15分钟分离血清，并冷冻直到测定通过荧光偏振免疫测定(FP
11、IA)测定血 清ABK浓度。血样不同于ELF样品的样品量。因此，我们选择了另一种测定ELF和血液浓度测定方法。FPIA与高 效液相色谱(HPLC)方法之间存在良好的线性相关性19。20。2.5。药代动力学分析使用 WinNonlin药代动力学软件(版本6.0.1; Pharsight Corporation , Mountain View , CA)的非室内分 析，从个体血清和ELF药物浓度-时间数据计算ABK药代动力学参数。使用线性梯形法计算从0到最后 观察时间（AUC0-t）的浓度-时间曲线下的面积，并通过将AUC久加到AUC0-t中外推0至无穷大的AUC （AUC 0-8）其中Clast
12、是最后观察到的浓度，并且从对数转化的浓度-时间数据的斜率估计九【结果】6名志愿者参加了研究，这些志愿者的基本人口统计资料可以在表1中找到。ABK静脉给药的耐受性 良好，没有发生严重的不良事件。表格 1。参与者人口统计。受试者年龄（年）性别身高（厘米）重量（千克） BMI1 21 女 148 41 18.72 31 男 160 61 23.43 33 男 164 65 24.24 32 男 167 56 20.15 32 男 170 65 22.56 24 男 184 68 20.1BMS探针回收10.15.2卩1支气管ELF。盐水样品的稀释因子为266.7157.1。除2个ELF样品外，所有
13、药物浓度成功测定：将其视为缺失值。图。图2显示ABK随时间的浓度曲线，表2显示了 200 mg ABK输注1 h后血清和支气管ELF的关键 药代动力学参数。支气管ELF平均Cmax为10.41.9yg/ ml，血清平均Cmax为26.012.2yg/ ml。支气管ELF 中药物浓度最大值与血清中Cmax的比值为0.40。ELF中的平均AUC （OQ 为34.615.2卩g/ ml，血清中 的平均AUC（08）为51.26.9聘/ ml。血清中支气管ELF中AUC（08）与AUC（08）的比值为0.67。 ELF平均Tmax为1.70.3 h，血清平均Tmax为1.00.0 h。在血清中0.70
14、.3h后观察到ELF中的平均Tmax。阿贝卡星浓度在上皮内液（ELF）和血清6 .图。 2。静脉内给予200mg阿贝卡星后6例健康志愿者的上皮内液（ELF）和血清中阿贝卡星浓度。填充圆和 实线显示血清浓度。开放圆圈和虚线显示ELF浓度。表 2。阿贝卡星在健康志愿者血清中的药代动力学参数。【讨论】这是ABK浓度在支气管ELF中的第一个报告。有各种各样的程序可用于测量呼吸系统中抗微生物剂的 药代动力学特征，每个都有优缺点21; 22 23。全肺组织取样允许直接测量组织药物浓度，但不能重复进 行。采样支气管肺泡灌洗液允许测量肺泡病变中的药物浓度，但是具有高稀释率，也不能重复进行。痰可 以容易地取样，
15、但不一定反映解剖目标部位的药物浓度。菊池等显示支气管ELF和肺泡ELF之间biapenem浓度的差异24。已知有肺泡对支气管药物浓度梯度 16。对于肺部感染，肺泡病变中药物浓度的测量可能比支气管病变更为可取，但在BAL取样中有一些方 法学问题10。支气管ELF已被建议为下呼吸道的代表，但不代表肺泡ELF。BMS是一种比支气管肺泡灌洗液和痰液更准确的新方法，因为它具有较低的稀释比。此外,BMS可以 反复和连续地执行，因为它的入侵水平很低17。在本研究中，我们使用顺序取样确定支气管ELF中ABK的精确Cmax。静脉滴注后，ELF的Cmax为 1.70.3h,最大血清浓度为0.70.3h。虽然CLSI尚未确定ABK的临床断点，但日本的全国监测表明MIC90 为l“g/ ml 25Craig等人报道，AGs需要8-10的Cmax与MIC之比才有效26。在本研究中测量的平均 ABK Cmax可以在血清和ELF中达到该比例。因为确定AGs功效的PK参数是Cmax，所以适用于治疗肺 炎的ABK的量是实用的。还有一些其他抗MRSA药物，如VCM，替考拉宁和利奈唑胺。VCM或利奈唑胺是治疗MRSA肺炎 的第一线候选人，因为其有力证据27。之前进行了 VCM渗透入肺的研究。通过执行支气管肺泡灌洗液的 柔性纤维支气管镜，BAL 28报道，ELF中的VCM浓度与血浆中VCM浓度的比值为18
