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1、注射用阿替普酶阐明书药物名称通用名：注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）英文名：Alteplase for Injection (Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator for Injection (rt-PA)汉语拼音：Zhu She Yong Atipumei性状及构成成分性状：白色至类白色冻干粉末，无嗅。本品构成成分为：活性成分：注射用阿替普酶辅料：精氨酸、磷酸、吐温80及注射用水。药理毒理学在大鼠和南美猴亚急性毒理研究中，未发现其他预期之外不良反映。致突变实验中未发既有致突变倾向。药理学特性本品活性成分
2、是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉予以时，本品在循环系统中体现出相对非活性状态。一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。心肌梗死研究在一项入选了40，000多例急性心肌梗死患者研究（GUSTO）中，治疗组予以100毫克本品90分钟滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30天死亡率为6.3%；对照组予以150万单位链激酶60分钟滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其30天死亡率为7.3%。同步本品治疗患者溶栓后60分钟和90分钟血管再通率高于链激酶治疗患者，在180分钟及后来时间血管再通率两组没有差别。本品治疗患者比未经溶栓治疗患者30天死亡率低
3、。与未经溶栓疗法患者相比，本品治疗患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损较轻。一项安慰剂对照实验（LATE）表白，发病后612小时内予以治疗，经本品100毫克3小时治疗患者30天死亡率比对照组低。对于某些浮现明显心肌梗死症状病例，发病后24小时内溶栓治疗也有益处。肺栓塞研究急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定患者使用本品溶栓，可迅速缩小血栓，并减少肺动脉压。无死亡率资料。急性缺血性脑卒中研究在两项美国实验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功能缺陷）患者比例明显增高。在两个欧洲实验和此外一种美国实验中未能证明上述发现，然而在这后三个实验中，大某些患者未能在
4、脑卒中发作3小时内接受治疗。随后分析表白在脑卒中发作3小时内接受本品治疗疗效是必定。尽管严重和致命性颅内出血风险增高，但与安慰剂相比，预后良好差值为14.9%（95%可信区间为8.1%至21.7%）。此数据无法给出关于治疗对死亡率影响确切结论。然而总体来说，如果在卒中症状发作3小时内予以本品且遵循本阐明书描述各注意事项，应用本品收益还是不不大于也许风险。随后进行对所有临床数据分析显示，与症状发作3小时内就予以本品治疗患者相比，在症状发作3小时后（3至6小时）才接受本品治疗患者疗效差，并且风险增高，这导致其收益/风险比值落在本来0-3小时内可接受值以外。由于本品具备纤维蛋白相对特异性，100毫克
5、本品也许导致循环中纤维蛋白原在4小时内减少至60%左右，但普通24小时后可恢复到80%以上。4小时后纤溶酶原和-2-抗纤溶酶分别减少至20%和35%左右，24小时后可恢复到80%以上。只有少数患者浮现明显较长时间循环纤维蛋白原水平下降。药代动力学本品可从血循环中迅速清除，重要经肝脏代谢（血浆清除率550680毫升/分钟）。相对血浆a半衰期（T1/2a）是45分钟。这意味着20分钟后，血浆中本品含量不到最初值10%。周边室残留量，其半衰期约为40分钟。适应症1. 急性心肌梗死-对于症状发生6小时以内患者，采用90分钟加速给药法（见剂量和用法）。-对于症状发生612小时以内患者，采用3小时给药法（
6、见剂量和用法）本品已被证明可减少急性心肌梗死患者30天死亡率。2. 血流不稳定急性大面积肺栓塞也许状况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。尚无证据显示对与肺栓塞有关死亡率和晚期发病率有积极作用。3. 急性缺血性脑卒中必要预先通过恰当影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后3小时内进行治疗。用法和用量应在症状发生后尽快给药。按如下指引剂量给药。无菌条件下將一小瓶爱通立干粉（10、20、或50 毫克）用注射用水溶解为1毫克/毫升或2毫克/毫升浓度。使用爱通立20毫克或50毫克包装中移液套管完毕上述稀释工作。如果是爱通立10毫克，则使用注射器。爱通立规格1
7、0 毫克20毫克50毫克加入干粉中注射用水体积（毫升）a) 终浓度为1毫克/毫升10 2050b) 终浓度为2毫克/毫升51025配制好溶液应通过静脉给药。配制溶液可用灭菌生理盐水(0.9%)进一步稀释至0.2毫克/毫升最小浓度。1 心肌梗死a) 对于在症状发生6小时以内患者，采用90分钟加速给药法：终浓度1毫克/毫升 2毫克/毫升毫升毫升15毫克静脉推注157.5随后30分钟持续静脉滴注50毫克5025剩余35毫克60分钟持续静脉滴注，直至最大剂量达100毫克3517.5体重在65公斤如下患者，给药总剂量应按体重调节，见下表。终浓度1毫克/毫升 2毫克/毫升毫升毫升15毫克静脉推注157.5
8、毫升/公斤体重毫升/公斤体重然后按0.75毫克/公斤体重剂量持续静脉滴注30分钟（最大剂量50毫克）0.750.375剩余按0.5毫克公斤/体重剂量持续静脉滴注60分钟（最大剂量35毫克）。0.50.25b) 对于症状发生612小时以内患者，采用3小时给药法。终浓度1毫克/毫升 2毫克/毫升毫升毫升10毫克静脉推注105其后1小时持续静脉滴注50毫克5025毫升/30分钟毫升/30分钟剩余剂量每30分钟静脉滴注10毫克，至3小时末滴完，最大剂量为100毫克105体重在65公斤如下患者，给药总剂量不应超过1.5毫克公斤体重。本品最大剂量为100毫克。辅助治疗：症状发生后尽快予以阿司匹林，并在心肌
9、梗死发生后第一种月内持续给药。推荐剂量为160300毫克/天。同步予以肝素24小时或更长时间（加速给药法中至少应随着给药48小时）。建议在溶栓治疗前静脉注射5000国际单位，继之以1000国际单位/小时持续静脉滴注。肝素剂量应依照重复测定aPTT值调节，aPTT值应为用药前1.5-2.5倍。2 肺栓塞本品100毫克应持续2小时静脉滴注。最惯用给药办法为：终浓度1毫克/毫升 2毫克/毫升毫升毫升10毫克在12分钟内静脉推注10590毫克在随后2小时持续静脉滴注9045体重局限性65公斤患者，给药总剂量不应超过1.5毫克/公斤体重。辅助治疗：静滴本品后，当aPPT值低于正常上限两倍时，应予以（或再
10、次予以）肝素。静滴肝素剂量应依照aPTT值调节，aPTT值应为用药前1.5-2.5倍。3 急性缺血性脑卒中治疗必要由神经科医师进行（参见禁忌症和注意事项）。推荐剂量为0.9 毫克/公斤体重（最大剂量为90 毫克），总剂量10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注。治疗应在症状发作后3 小时内开始。辅助治疗：在症状发生最初24小时内，此治疗方案与肝素和阿司匹林合用安全性和有效性尚未进行系统研究。在本品治疗后24小时以内应避免使用阿司匹林或静脉予以肝素。若予以肝素以防治其他症状（如防止深静脉栓塞发生），则剂量不得超过10，000国际单位，并由皮下注射给药。不良反映概述使用本品后最常用不
11、良反映是出血，导致红细胞比积和/或血红蛋白下降。与溶栓治疗有关出血可提成二种类型：表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血。内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血。死亡和永久残疾报告见于发生卒中（涉及颅内出血）和其她严重出血事件患者。如下不良反映（依照MedDRA系统脏器分类列表）是在与爱通立治疗也许关于不良事件报告基本上获得。如下所列不良事件发生频率得自于一项包括8,299例患者使用爱通立治疗心肌梗死临床研究。胆固醇结晶栓塞形成分类未见于临床实验人群，而基于自发性报告数据所得。临床实验中，因肺栓塞和脑卒中（治疗时间窗：发作后0到3小时）而入选接受治疗患者数量远少于上述
12、因心肌梗死而入选患者数量。因而，与来自大样本心肌梗死研究数据相比，那些数据缺少明显差别也许是因样本较小所致。除了治疗脑卒中时发生颅内出血和治疗心肌梗死时发生再灌注后心律失常，没有医学根据可以假设爱通立在治疗肺栓塞和急性缺血性脑卒中时副作用与其治疗心肌梗死时所发生副作用在数量和限度上有所不同。1很常用：10%；2常用：1%但10%；3不常用：0.1%但1%；4罕见：0.01%但0.1%；5非常罕见：0.01%- 心肌梗死适应症：- 心血管系统异常1很常用： 再灌注后心律失常，也许危及生命并需要常规抗心律失常治疗- 心肌梗死和肺栓塞适应症：- 神经系统异常3不常用： 颅内出血- 急性缺血性脑卒中适
13、应症：- 神经系统异常2常用： 颅内出血，以症状性脑内出血为主（可多至10%患者）。但并未显示整体致残率或死亡率因而上升。- 心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性脑卒中适应症：- 免疫系统异常：3不常用： 过敏样反映，普通为轻度，但在个别病例可危及生命。其体现可以是皮疹、荨麻疹、支气管痉挛、血管源性水肿、低血压、休克和其她与过敏反映关于症状。一旦浮现上述异常，应予以常规抗过敏治疗。在发生过敏样反映患者中，有相对较大比例者同步服用血管紧张素转换酶抑制剂。当前尚不知晓拟定针对爱通立过敏反映（IgE介导）。在很少数病例中曾观测到一过性、低滴度爱通立抗体形成，但无法确立与之有关临床意义。- 血管异常：1很常用
14、： 出血2常用： 瘀斑3不常用： 血栓栓塞，可导致有关脏器发生相应后果4罕见： 实质脏器出血4罕见： 胆固醇结晶栓塞，可导致有关器官发生相应后果5非常罕见： 眼出血- 呼吸、胸部与纵隔异常：2常用： 鼻出血- 胃肠道异常：2常用： 出血至胃肠道管腔内、恶心、呕吐。恶心和呕吐也是心肌梗死发作时症状。3不常用： 腹膜后出血，牙龈出血。- 肾脏与尿道异常：2常用： 泌尿生殖道出血- 全身和注射部位异常：1很常用： 体表出血，普通发生于穿刺处或血管损伤部位- 未分类不良反映1很常用： 血压下降2常用： 体温升高- 需要手术和其她医学解决：2常用： 需要输血关于某些严重或常用事件其她信息在临床实验中，当依照临床常规治疗患者，亦即不行急诊左心导管插入术，则患者偶需输血。如果有潜在出血危险特别是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本品半衰期短，对凝血系统影响轻微，因此普通不必予以凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效患者，可输注血制品，涉及冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室再次评估。纤维蛋白原水平为1克/升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶
