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1、解读注射用头孢菌素的关键质量属性分本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档, 请点击下载按钮下载本文档(有偿下载)，另外祝您生活愉快，工作顺利，万事 如意！质量源于设计(quality by design，QbD)的理念已 被广泛应用于药品的研发、生产、监管等领域。目标 产品的质量通常可通过产品的关键质量属性(critical quality attributes，CQAs)进行表征。通过对产品 CQAs 的认知，确认生产过程中的关键原辅料属性(critical material attributes， CMAs)和关键工艺参数(critical process p
2、arameters，CPPs)，建立 CMAs，CPPs 和产 品CQAs的关系，再通过对CMAs和CPPs的控制实 现对产品CQAs的控制，并实现对生产工艺的不断优 化，是QbD理念的核心。注射用头抱菌素是临床中 最常见的抗生素。国产注射用头孢菌素多为仿制品， 而仿制药与原研药品的质量差异一直是人们关注的热 点。从2008年起，国家食品药品监督管理总局(原 国家食品药品监督管理局)连续组织对上市药品开展 国家药品评价抽验，拟客观地分析上市药品的主要质 量状况，明确产品质量提高的方向，以更好地保障药 品的安全和有效。每年药品评价性抽验得到的大量数 据中，蕴藏着丰富的药品CQAs信息，从这些常规
3、检 验数据中发现药品的CQAs是实现对上市药品有效 监管与评价的有效途径。例如通过对阿莫西林克拉维 酸钾颗粒、阿莫西林克拉维酸钾片剂评价性抽验探索 性研究数据的深入挖掘，可以追溯到制剂生产过程中 的关键质控点和CPPs等。本文通过对历年国家评价 性抽验涉及的15个注射用头抱菌素进行回顾性研 究，分析目前市场上注射用头抱菌素的质量现状，探 讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距。1基础数据20082014年国家药品评价抽验共涉及15个 注射用头抱菌素，覆盖了 2012年版国家基本药物目 录中的全部注射用头抱菌素和市场应用量较大的品种; 其中注射用头抱曲松钠被抽验了 3次，注射用头抱哌 酮钠舒巴坦钠
4、、盐酸头抱吡肟、头抱咲辛钠、头抱唑 林钠、头抱他啶和头抱米诺钠6个品种被抽验了 2 次，其余品种均被抽验了 1次。全部样品均来自药品 流通领域，最少为14个省、自治区、直辖市，最多 为31个省、自治区、直辖市；15个品种中样品最少 的46批（2013年注射用头抱噻吩钠），最多的613 批（2008年注射用头抱曲松钠），每个品种的抽验覆 盖率基本包括了同期该品种生产企业的约50% ;说明 评价性抽验样品具有充分的市场代表性。全部样品均 首先按当年法定标准（中国药典标准或相应的局颁标 准）进行检验，并参考同期国外药典（EP /BP，USP， JP）和国内外文献开展探索性研究，包括与原研药品 进行比
5、较分析，在此基础上评价国产头抱菌素的质量 现状、发现国产头抱菌素的关键质量问题。2国产注射用头抱菌素的质量情况2. 1总体质量情况由15个注射用头抱菌素的历年评价性抽验结果 可见，质量情况基本令人满意：未发现假冒、掺伪 或非法添加等重大质量问题。部分被连续抽验 23次的品种，抽验合格率逐年提高；如注射用头 抱曲松钠，其抽验合格率2008年为83. 7%，2009年 为89. 7%, 2011年上升到98. 4%;即药品质量基本呈 逐年提高的态势。 综合法定检验结果和探索性研究 结果，将药品质量分为“好”（法定抽验合格率大于 95% ;与国外药典标准相比，国内标准比较完善）、 “较好”（法定抽验
6、合格率大于95% ;国内标准与国外 药典标准相比，虽然部分项目不够完善，但基本可以 控制药品质量）、“一般”（法定抽验合格率小于95% ; 或国内标准与国外药典标准相比，个别重要的质控项 目缺失）、“较差”（国内标准与国外药典标准相比，重 要质控项目缺失）4个等级。历年抽验中均没有出现 “较差”的品种，有4个品种在最后一次的国家评价性 抽验中被认为是“一般”。上述结果提示，目前市场上 的注射用头抱菌素基本能够保证患者的用药安全。2. 2突出质量问题上述的15个注射用头孢菌素按国家法定标准检 验，总合格率为93. 5%;其中在不符合规定的333批 次样品中，301批是“溶液的澄清度与颜色”项不符
7、合 规定，占不符合规定样品的90. 4%;涉及注射用头抱 哌酮钠舒巴坦钠、注射用头抱曲松钠、注射用盐酸头 抱吡肟、注射用头抱咲辛钠、注射用头抱唑林钠、注 射用头抱噻肟钠、注射用盐酸头抱替安、注射用头抱 硫脒、注射用头抱米诺钠、注射用头抱西丁钠、注射 用头抱他啶11个品种；说明“溶液的澄清度与颜色” 问题是目前影响注射用头抱菌素的突出质量问题。2. 3国家药品标准的主要缺陷20082014年，中国药典经历了 20052010年 版的修订。中国药典2010年版的抗生素质控理念已 经与国外接轨，与中国药典2005年版相比，中国药 典2010年版抗生素质量标准的最大变化就是将杂质 谱控制理念运用到了有
8、关物质的控制中，修订后的质 量标准，几乎所有抗生素品种（包括原料和制剂）均 增修订了 HPLC有关物质分析方法，对杂质的控制水 平大幅度提高。但限于当时的科学技术水平，仅部分 品种对少数已知杂质给出了具体的名称、分子式和结 构式，各论中主要通过“任意单个杂质”和“总杂质”实 现对药品中杂质的控制；这是同时期中国药典与国外 药典在杂质控制中的最大差距，也是同期国内法定药 品标准的主要不够完善项目；直至中国药典2010年 版，这种差距才被明显缩短；而通过对历年国评发现 问题的逐一解决，新技术、新方法以及新的质控理念 在中国药典2015年版中得到充分体现。3导致“溶液 的澄清度与颜色”不符合规定的原
9、因将“溶液的澄清度 与颜色”作为注射用头抱菌素的CQAs，结合评价性抽 验中的探索性研究结果和文献结果，探讨生产过程中 影响“溶液的澄清度与颜色”的关键因素，分析国产仿 制药与原研药品的主要质量差距。3. 1溶液澄清度问题3. 1. 1 一般认知注射用头抱菌素“溶液的澄清度”（简称澄清度）问题由来已久，表现为溶解后 溶液迅速变浑浊，且在贮存期澄清度逐渐变差。现有 的文献一致认为，澄清度问题主要和药物与胶塞的相 容性有关。在2008年注射用头抱曲松钠、2008年和 2011年注射用盐酸头抱吡肟、2009年注射用头抱咲 辛钠、2010年注射用头抱他啶、2011年注射用盐酸 头抱替安和注射用头抱哌酮
10、钠舒巴坦钠2013年注射 用头抱西丁钠的评价性抽验报告中，均对胶塞与药品 的相容性进行了研究，得出以下结论：相容性与胶 塞的种类及质量直接相关。 药品原料药的质量影响 相容性。相容性与药品的运输和贮存环境有关。 胶塞中抗氧剂2, 6-二叔丁基对甲酚（2 , 6-Di-tert-butyl-4-methylphenol, BHT）的迁移量与多数 头抱菌素溶液的澄清度相关。对药物-包材相容性与临 床中头抱菌素的常见不良反应-过敏反应的关系，文献 普遍认为，澄清度变差的药品更易发生过敏反应。在 2009年注射用头抱曲松钠的评价性抽验中，开展了头 抱曲松钠的澄清度与过敏反应的关系研究：首先发现 澄清度
11、不符合规定（大于1号标准液）的样品引发豚 鼠皮肤被动过敏试验的阳性率（31. 6%）远远超出澄 清度符合规定的样品（过敏试验阳性率为0%）;进一 步分析同一生产企业的样品，发现澄清度不符合规定 的样品的过敏试验阳性率均远远高于合格样品的过敏 试验阳性率，由于同一生产企业的原料组成相对稳定, 进一步提示过敏反应与样品的浊度呈正相关；再对试 验中34批样品的浊度值与皮肤被动过敏试验结果进 行相关性分析，发现阳性反应主要集中在澄清度大于2号标准浊度液的样品中，澄清度介于1号和2号标 准浊度液的样品均未见阳性反应，提示药典规定澄清 度的限度为“不得比1号标准浊度液更浓”有其合理 性。3. 1. 2质控
12、关键点进一步剖析注射用头抱曲松钠和注射用头孢唑林钠易出现澄清度问题的原 因，探讨生产过程中的关键影响因素。早期的质量对 比分析揭示，注射用头抱曲松钠仿制药与原研药（商 品名：罗氏芬）的主要质量差异表现为澄清度不同； 胶塞中释放出的抗氧剂BHT与头抱曲松钠形成不溶 性复合物是导致国产注射用头抱曲松钠澄清度变差的 主要原因。因此，采用镀膜/覆膜胶塞可以有效地阻断 BHT与头抱曲松钠的相互作用；利用加速试验可以 快速评价头抱曲松钠与药用（卤化）丁基胶塞的相容 性；上述措施促使国产注射用头抱曲松钠澄清度的不 合格率逐年降低，至2011年不合格率已小于5%,澄 清问题基本得到了控制。通过对头抱曲松钠晶体
13、精细 结构的比较分析，发现目前市场中的注射用头抱曲松 钠，按其晶体结构的细微差异可分为亚晶型I、亚晶 型II和亚晶型III这3种亚晶型，其中亚晶型II的晶格 结构最完整，且与原研药“罗氏芬”中头抱曲松钠的晶 体结构一致；加速稳定性试验显示，完整的晶格结构 有助于抑制抗氧剂BHT与头抱曲松钠的相互作用， 因此亚晶型II样品与药用丁基胶塞的相容性最好，样 品的澄清度也最优。而获得亚晶型II晶体的关键是对 结晶工艺的控制。上述结果提示，对注射用头抱曲松 钠原料结晶工艺的控制和对其胶塞质量的控制是生产 过程质控的关键点。早期的头抱唑林钠均为无定形产品，其可由冷冻 干燥或结晶干燥工艺生产。1995年的全
14、国药品抽验发 现，14个企业的31批次注射用头抱唑林钠，澄清度 不符合规定（大于1号标准浊度液）的占64. 5%;冷 冻干燥工艺产品的澄清度较结晶干燥工艺产品更差 （未发表资料）。进一步的研究表明，无定形头抱唑 林钠与胶塞的相容性较差，是导致样品澄清度不符合 规定的主要原因。2002年我们在异丙醇-水中获得一 种全新结构的螯合头抱唑林钠水合物晶体，并获得国 家发明专利；螯合头抱唑林钠的独特晶体结构使得其 与胶塞具有非常好的相容性，有效地解决了头抱唑林 钠与丁基胶塞的相容性问题。2005年该新晶体被批准 以五水头抱唑林钠的形式由深圳九新药业有限公司上 市。在2009年国家评价性抽验中，263批次
15、的注射 用头抱唑林钠有66批次（占25%）澄清度不符合规 定（大于1号标准浊度液），而23批次注射用五水 头抱唑林钠的澄清度均小于0. 5号标准浊度液。之 后，注射用头抱唑林钠生产企业采取了按需生产缩短 样品的贮存期，提高出厂内控标准，利用加速试验评 价胶塞的相容性，采用覆膜胶塞等措施，避免药品在 市场中再出现澄清度问题；在2011年国家评价性抽 验中，184批次的样品仅发现有4批次澄清度不符合 规定;25批次采用覆膜胶塞的样品，澄清度全部符合 规定；普通注射用头抱唑林钠的澄清度问题基本得以 控制。但长期稳定性试验发现，2009年国家评价性抽 验合格的144批样品，有50%的样品1年后澄清度
16、大于1号标准浊度液;2年后，有48批样品的澄清度 大于1号，55批样品大于2号，1批样品大于3号, 仅40批样品依然小于1号标准浊度液，但采用覆膜 胶塞的样品均小于1号标准浊度液。上述结果提示， 虽然采用镀膜、覆膜胶塞是解决头抱唑林钠与胶塞相 容性的最有效措施，但以螯合头抱唑林钠等新晶体替 代传统的无定形头抱唑林钠是解决上述问题的根本措 施。3. 2溶液颜色问题3. 2. 1 一般认知头抱菌素一般为白色、类白色至 微黄色的粉末，贮存中色泽逐渐加深，变化程度 与贮存条件、时间有关；在溶液中多数头抱菌素易迅 速变色，变化速率与溶液浓度、pH、温度等有关;加 速稳定性试验揭示，在UV光及加热条件下，头抱菌 素固体可变为褐黄色；采用HPTLC法可以观测到头 抱菌素黄色杂质的存在，但目前头抱菌素黄色杂质的 结构仍为未知，仅认为其是头孢菌素的特定降解产物。 在2011年注射用头抱咲辛钠、2012年注射用头抱米 诺钠2013年注射用头抱西丁钠和注射用头抱他啶等 的评价性抽验报告中，均对头抱菌素“
