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1、第 1 页 共 28 页文 件 名 称无菌灌装过程验证文 件 编 号MX04K-YZ-F-G -01起草人起草日期 年月日审核人审核日期 年月日批准人批准日期 年月日执行日期 年月日版 本 号1验证方案会签单有关部门人员已同意本验证方案会 签 部 门签 名日 期生 产 部质量管理部设备动力部制剂九车间验证委员会审批审批意见：批准人： 年 月 日目 录1 引言1.1 验证项目小组成员及责任1.2 验证工作中部门责任 2 概述3 验证的目的4 依据4.1 生产相关文件4.2 主要设备5 验证项目6 污染率计算7 验证周期8 附件1 引言1.1 验证项目小组成员及责任1.1.1 验证项目小组成员小组
2、职务姓 名所在部门职 务组 长部 长组 员工艺员组 员部 长组 员部 长1.1.2 责任验证项目小组组长：组织进行验证方案的设计、起草；验证过程的组织、协调、保证验证按预期的计划完成，提出验证报告。验证项目小组成员：分别负责落实方案实施中各部分验证的具体工作。1.2 验证工作中部门责任：验证小组：组织编写验证方案，领导协调验证项目的实施，协调验证委员会及专家组的工作，对验证过程的技术、质量负责，参加验证方案的会签、终审和批准，参加验证报告的批准。生产部：负责组织协调并保证每批产品的生产全过程，严格按照本方案实施。质量管理部：负责验证计划的组织落实、验证过程监控、结果评价及设备、设施的微生物限度
3、、培养基取样及药液准备、成品取样；负责验证过程的检验、测试及结果报告。设备动力部：负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。物料管理部：负责为验证过程提供物资支持。制剂九车间：负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。2 概述 厂房、设施、设备均已经过全面验证。在生产线投入生产前，用胰酶酪胨大豆肉汤培养基无菌溶液代替无菌药液模拟生产并于冻干箱内模拟冻干，然后进行微生物培养，污染率0.1%为合格。3 验证目的 无菌灌装过程验证目的是通过无菌培养基溶液模拟灌装、冻干的试验的方法，证明无菌灌装过程的可靠性。4 依据4.1 相关文件KZCX超声波洗瓶机标准操作规
4、程SH-1远红外式隧道灭菌烘箱标准操作规程KJCS-1型全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作规程HGS型液体灌装加塞机标准操作规程DZG-130刀式自动轧盖机标准操作规程HGS型液体灌装加塞机清洁标准操作程HGS型液体灌装加塞机验证方案DZG-130刀式自动轧盖机验证方案 HW2166-06C滑动门卫生级真空灭菌柜验证方案JRSH-型双门净化热风循环烘箱验证方案Lyo-10型冻干机标准操作规程Lyo-10冻干机清洁标准操作规程Lyo-10冻干机验证方案4.2 主要设备KZCX超声波洗瓶机SH-1远红外式隧道灭菌烘箱KJCS-型全自动湿法超声波胶塞清洗机HGS液体灌装加塞机DZG-130型刀式自动
5、轧盖机Lyo-10型真空冷冻干燥机5 验证项目5.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的性能试验5.1.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的溶解性试验：取胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉0.3g加入15ml试管中，注入10ml无菌注射用水（室温），盖好胶塞，振摇，应能完全溶解。5.1.2 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉按处方溶解后，灌装于大试管中，经115热压灭菌30分钟（严格按无菌操作也可不灭菌）。取10支接种1.0ml枯草杆菌菌液50100cfu；另取10支接种1.0ml白色念球菌菌液50100cfu；分别在30 35和2328培养14天，14天内各管均应出现明
6、显的所接种微生物的生长。5.1.3 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉在层流罩下用无菌注射用水（室温）溶解，灌装于无菌大试管中，不需灭菌。取10支于30 35，另10支于23 28培养14天，各试管均应无任何微生物生长。5.2 按清洁标准操作规程对洁净区设备和空间进行清洁卫生，按洁净区臭氧消毒标准操作规程对洁净区消毒（若属于正常生产过程则可不消毒）。清洁消毒后，检查洁净区沉降菌数和空气洁净度。5.3 验证过程 5.3.1 无菌环境的控制与监测（每批灌装同时进行）5.3.1.1 微生物的控制与监测5.3.1.1.1 在模拟灌装过程，分别对灌装室操作人员的胸前、手臂下和手
7、套三点进行取样，手套全部检出菌数2个，一个操作者的三个取样点检出菌数之和10个。5.3.1.1.2 灌装前、后对接触药液的各容器具做无菌程度检查。应均不得有细菌和霉菌生长。5.3.1.1.3 模拟灌装过程，分别对墙壁、门、设备表面进行无菌程度检验。a 取样面积：25cm2/点b 取样点：无菌理瓶转盘2个 灌装门2个 灌装墙2个 灌装机4个 冻干机（1）2个 冻干机（2）2个 储液罐表面2个c 其中无菌理瓶转盘和灌装机、冻干机按无菌检查法操作，其它按菌落检查操作。做细菌、霉菌检查分别在两个邻近取样点取样。d 合格标准：无菌理瓶转盘、灌装机及其零部件、冻干机均不得有细菌和霉菌生长。墙壁、门、储液罐
8、表面细菌数3个，霉菌数1个。5.3.1.2 空气中微生物数量监测（模拟灌装过程同时进行） 按洁净区菌落检查操作规程对各房间空气中的沉降菌进行监测，另外，在灌装机上放4个培养基平皿，其中两个作细菌数检查，另两个作霉菌数检查；在每台冻干机上分别放4个培养基平皿，其中两个作细菌数检查，另两个作霉菌数检查。灌装机、冻干机及百级区域上细菌数、霉菌数均应1；10000级区域菌落数应3个。5.3.2 胶塞、西林瓶的无菌性检验：每30分钟分别取胶塞、西林瓶共取三次，做细菌和霉菌检查，均应不长菌。5.3.3 模拟灌装5.3.3.1 操作人员经过GMP、无菌操作、无菌更衣技术培训。5.3.3.2 室内操作人数与正
9、常生产相同。5.3.3.3 灌装速度与正常灌装速度相同或略高。5.3.3.4 西林瓶、胶塞、铝盖、无菌衣按正常生产洗涤灭菌。5.3.3.5 生产完毕按清场标准操作规程和清洁标准操作规程清场和清洁卫生。5.3.3.6 每天生产3000支以上，连续生产3天。5.3.3.7 灌装过程：按HGS液体灌装加塞机标准操作规程操作，每瓶灌装10ml培养基无菌溶液。装量稳定后，即连续灌装3000支以上，盖好胶塞，每支标记顺序号。编号后送至冻干箱内，冷冻至5度，保温24小时，压塞，轧盖。5.3.4 结果检验5.3.4.1 阴性对照模拟灌装过程：模拟灌装过程，取20个无菌西林瓶，按无菌操作法，每瓶加入10ml培养
10、基溶液，其中10支在3035培养14天，另10支在2328培养14天，作为阴性对照。5.3.4.2 阳性对照：模拟灌装过程，随机取出20瓶已灌装培养基的西林瓶，其中10支各接种1.0ml的枯草芽胞杆菌菌液50100 cfu，另10支各接种1.0ml的白色念珠菌菌液50100 cfu。分别在3035和2328下培养14天，至少50的接种西林瓶的培养基中有明显的接种微生物生长，并以此作为阳性对照。5.3.4.3 试验样品培养：将样品在2328下培养7天，再于3035下培养至14天。第14天时检查培养的全部样品的微生物生长情况。若发现有微生物生长，明确记录瓶号、瓶数，同时检查铝盖、胶塞的密封情况。若
11、有破损应记录破损数，并检查其破损原因，对于有微生物生长的样品，应鉴别其菌落、细胞学形态学及革兰氏染色特性等。6 污染率计算 微生物生长的瓶数微生物污染水平（阳性生长率）= 100% 总灌装瓶数破损瓶数7 验证同期：每年进行一次验证，工艺条件改变时需重新验证。8 附件附件模 拟 分 装 用 培 养 基 确 认培养基名称确认内容检查结果备注胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉溶解情况可溶不可溶胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验确认合格不合格胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验确认合格不合格确认人复核人确认日期胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验记录编号菌种接种微生物生长情况备注1有无2有无3有无4
12、有无5有无6有无7有无8有无9有无10有无1有无2有无3有无4有无5有无6有无7有无8有无9有无10有无检验人复核人胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验记录编号培养温度微生物生长情况备注1有无2有无3有无4有无5有无6有无7有无8有无9有无10有无11有无12有无13有无14有无15有无16有无17有无18有无19有无20有无检验人复核人操 作 间 清 场 确 认操作间名称清场人确认内容检查结果备注检查前一批次清场记录是否完备是否检查操作间是否有物料残留是否检查操作间是否有文件残留是否检查操作间是否残留上批遗留的污染物是否确认人复核人确认日期设 备 清 洁 确 认 记 录与工艺有关的主要设备确认内容确认结果备注检查以上主要设备的设备验证证书是否合格，并
