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1、第四节 水系统的设计与管理一、概述本文旨在根据新版药品生活质量管理规范及中华人民共和国药典在制药用水质量标准方面的相关要求，阐述在不同类别药品生产过程中所需要的制药用水系统的安装、设计、运行、检测、维护、质量控制等方面符合GMP要求的参考性意见。（一） 制药用水的总体要求在药品生产、加工和配制及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。由于水具有极性和氢键，因此具有独特的化学性质。它能够溶解、吸收、悬浮许多不同的化合物，其中包括外界的污染物或者水中在职在药品生产的不同阶段与药品自身发生不可预见的反应，影响产品质量。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求，水通常根据需要从水系统
2、中获得，在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制室人们的关注的焦点。与其他产品的组分不同，水通畅根据需要由制水系统中获得，使用前不经过质量检验或批质量评价，如某些微生物检验可能需要一点培养时间，因此，水的检验结果很可能滞后于水的使用。因此，水系统的设计、监控、维护等是保证制药用水符合预期用途的基础。另外，应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节繁殖。通过日常的消毒和各种防止微生物繁殖的措施，尽量避免生物传染至关重要。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能
3、产生热，致热能力最强的是革兰氏阴性菌，这类微生物不会形成芽孢，不耐热。由于革兰氏阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体或碎片均属于细菌内毒素的污染源，是造成热原反应的最主要因素。及时通过灭菌手段将革兰氏阴性菌杀灭，也不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小在150nm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但可以通过碱液清洗、超滤或者通过活性炭、硅藻土滤器吸附取出。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中。通过上述说明确定制药用水的总体要求如下：1. 制药用水的生产、储存和分配系统的设计、安装、试运行、验证和维
4、护，应能确保其能够稳定、可靠地生产出符合预期用途的水。水的生产、储存和分配方式应能防止微生物、化学和物理（如灰尘和脏物）污染物超出允许的范围。水系统不应超设计负荷生产。2. 在安装、试运行、验证后，日常的运行、维修对水系统的验证和正常使用关系重大，所以应建立日常的监控、预期维修计划。如果发生计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必再经批准，即可投入使用。3. 应制定运行参数和关键水质参数的监测计划，包括仪表的校验。定期监测原水和产水的质量，包括化学、微生物、必要时细菌内毒素的污染水平。应监控水纯化、储存和分配系统的性能。将上述监测结
5、果和所采取的措施进行记录并按要求归档保存，便于在制水系统运行一段时间后对水系统进行回顾性分析。4. 制药用水系统应定期进行清洗与消毒/灭菌，消毒可采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。（二） 制药用水分类根据中华人民共和国药典中制药用水使用范围的不同将制药用水进行分类。1. 饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行国家对生活饮用水的卫生标准。自然水或水池的水只需要简单处理，可直接形成饮用水。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。水源的转台和条件决定了所需的处理方法，以供人员安全饮用。典型的处理包括软化、去离子、去除微粒及控制微生物，保证
6、供水符合有关政府部门制定的饮用水标准。若饮用水直接用于药品生产的某些阶段，或用于生产较高质量的制药用水，应在使用点定期检验以确认其质量符合饮用水的标准。2. 纯化水（PW）为饮用水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其他方法制得的制药用水，不含任何附加剂（采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般称为去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。）3. 注射用水（WFI）为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，
7、并防止微生物的污染。应定期清洗和消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求。例如可以采用70以上保温循环。4. 灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。其质量应符合灭菌注射用水项目的规定。灭菌注射用水的灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。5. 其他级别的水当某一生产工艺要求使用一种特殊的、非药典标准的水时，则应对此作详细的说明和规定。其水质至少应满足这类制剂或工艺步骤所要求级别的制药用水的药典标准。（三） 制药用水质量要求将我国纯化水、注射用水质量要求与美国、欧盟药典中要求进行比较。表2-12 纯化水质量标准对
8、比表2005版药典2010版药典美国药典USP31*欧盟药典（5版）来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭无味无色澄明液体，无臭无味-无色澄明液体，无臭无味酸碱度符合规定符合规定-氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定不检氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳（因为控制电导率），其他项目符合规定-硝酸盐0.06g/ml0.06g/ml0.2g/ml-重金属0.3g/ml0
9、.1g/ml0.1g/ml易氧化物符合规定易氧化物和总有机碳两项可选做一项0.50mg/L易氧化物和总有机碳两项可选做一项0.50mg/L符合规定总有机碳-0.5mg/L电导率-符合规定符合规定4.3s/cm(20)细菌内毒素-0.25EU/ml微生物100cfu/ml100cfu/ml100cfu/ml100cfu/ml注：2010版药典新增电导率的测定，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳的检测，提高了对纯化水中重金属含量的要求。根据新修订的药品生产管理规范要求在制药用水规程文件中增加了微生物警戒限度和纠偏限度的要求。易氧化物和总有机碳两项可选做一项。表2-13 注射用水质量标准对比表20
10、05版药典2010版药典美国药典USP31*欧盟药典（5版）来源本品为纯化水经蒸馏法制得本品为纯化水经蒸馏法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得由符合法定标准的饮用水或纯化水经蒸馏方法制得性状无色澄明液体，无臭无味无色澄明液体，无臭无味-无色澄明液体，无臭无味酸碱度符合规定符合规定-氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物与重金属同纯化水不检氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳，其他项目符合纯化水相关规定-易氧化物符合规定-符合规定总有机碳-0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L电导率-符合规定符合规定4.3s/cm(20)细菌内
11、毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml微生物10cfu/100ml10cfu/100ml10cfu/100ml10cfu/100ml说明：2010版药典新增电导率的测定，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳的检测，提高了对纯化水中重金属含量的要求。根据新修订的药品生产管理规范要求在制药用水规程文件中增加了微生物警戒限度和纠偏限度的要求。要求测定TOC。中华人民共和国药典（2010版）对注射用水的总有机碳加以控制和测定。应当指出，总有机碳的指出在一定意义上说明的是对水的污染的监控。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导
12、，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。（四） 制药用水的选择与使用不同剂型的配制或其清洁、制备、合成的不同阶段，所用的水质级别，应该由中间体/成品的性质及预期用途所决定。一般情况下制药用水的使用分类如下：1.饮用水 制备纯化水的水源；非无菌制剂内包装的初洗；设备容器的初洗；中药材、中药饮片的清洗、浸润、提取；无需化学纯化原料药合成工序用水。中国药典规定饮用水不得用于制剂生产。2.纯化水 非无菌药品的配制溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；非无菌药品直接接触药品设备、器
13、具和包装材料最后一次清洗用水；注射剂、无菌药品包材的初洗；非无菌原料药的精制；制备注射用水（纯蒸汽）的水源。说明：建议用于制备注射剂用的非无菌原料药需要控制纯化水内的细菌内毒素。3.注射用水 无菌制剂/原料直接接触药品的包装材料的最后一次精洗用水；注射剂、无菌制剂的配制溶剂；无菌原料药的精制用水；灭菌注射用水的水源。说明：为降低除菌过滤前药液的最大微生物负荷量，建议工艺中无后续灭菌步骤的制剂或无菌原料药的制剂用水先达到无菌要求。对于注射剂或无菌原料药生产工艺中如果涉及采用蒸汽对工艺中直接接触药品的容器或生产设备进行灭菌处理的，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。在原料药生产的前道工序（如发酵、合
14、成等）中，制药企业可自行采用适应期工艺要求的水，如饮用水、深井水等，没有统一的规定。二、 制药用水的纯化技术按照中华人民共和国药典对制药用水质量标准的规定，除WFI外，通常未规定必须采用哪种纯化方法制备制药用水。（一） 水需要去除的物质水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质，因此天然水中含有各种盐类和化合物，溶有CO2，还有胶体（包括硅胶和腐殖质胶体）；天然水中还存在大量的非溶解物质，包括黏土、沙石、细菌、微生物、藻类、浮游生物、热原等；另外还包括由于排放造成的废水、溶解在水中的废气和废渣等有害物质。因此，自然界的水是不纯的，所谓的纯水和高纯水是要通过复杂的工艺才能制造出来的。水
15、中的杂质与原水有直接关系，不同的水源中杂质的成分、种类和含量而不同它们也就是工艺原水处理的对象。1. 电解质电解质是指在水中以离子状态存在的物质，包括可溶性无机物、有机物及带电的胶体离子等，例外还有有机酸（腐植酸、烷基苯磺酸等）离子。电子电解质具有导电性，所以可以用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量，以离子色谱法及原子吸收光谱法等分析方法来测定水中各种阴、阳离子的含量。水的电阻率是指某一温度下（一般为25），边长为1cm的立方体水柱的相对两侧面间的电阻值，其单位为欧姆厘米（cm）。电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/厘米（S/cm）。理论的“纯水”应无任何杂质离子，不导电，电阻率为18.24Mcm，电导率为0.055S/cm。水的电导率与水中杂质离子、水的温度及PH值有关，随温度升高电导率增大。2. 有机物制
