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1、海马与HPA轴之间的调控关系引言：HPA轴(丘脑下部-垂体-肾上腺皮质轴)在人体的应激反应中发挥核心作用。当应激信号沿中枢神经达到丘脑下部室旁核时,会引起由41个氨基酸组成的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)或称CRH的分泌。CRF可以促进垂体前叶合成、分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。后者促进肾上腺皮质的束状带-网状带合成、分泌以皮质醇为中心的糖皮质激素,促使机体各组织发生应激防御反应。 海马不仅是应激损伤的敏感区,而且是HPA轴应激反应的高位调节中枢, 海马不仅可抑制HPA轴的应激反应,而且可促进应激状态下亢进的HPA轴功能恢复到基础水平。海马对HPA轴的活动有抑制影响,这种影响可能通过调
2、节PVN的活动而实现。海马是HPA轴的负反馈中枢，海马上有丰富的糖皮质激素受体，过量的糖皮质激素作用于海马上的糖皮质激素受体，使得海马得到信息发出负反馈指令，抑制HPA轴的活性，达到降低体内过高糖皮质水平的目的，从而维持机体的激素水平稳态。海马内的糖皮质激素受体对糖皮质激素水平的提高具有很高的敏感性。而且这些受体和他们的信使RNA受到慢性应激的下调。这些应激结果被认为是降低糖皮质激素负反馈应答的主要影响因素。问题：1、糖皮质激素如何使机体焦虑水平升高？血清中过高皮质醇能够加重海马锥体神经元的兴奋毒性以及抑制海马齿状回新的颗粒细胞的产生2、糖皮质激素受体（GR）与糖皮质激素的结合，如何抑制HPA
3、轴功能的亢进，进而使其恢复到正常的状态？中枢神经系统内有两类皮质类固醇受体:型或盐皮质类固醇受体(mineralocorticoid receptor, MR)和型或糖皮质类固醇受体(glucocorticoid receptor, GR)。MR主要位于海马,GR则广泛分布于整个中枢神经系统。GC与MR和GR结合对神经元效应是持续性的、部位特异性的和条件性的;效应取决于神经元本身的状态,其中部分取决于来自其他神经元的激活信号。海马既有丰富的MR,也有丰富的GR;这种受体的双重分布使海马更具有易适应性。型受体参与基础水平的HPA轴负反馈调节,形成ACTH和GC的波谷期,而型受体除参与HPA轴昼夜
4、节律调节外,还参与应激诱导的肾上腺分泌GC的负反馈调节。在GC反馈调节过程中可受到盐皮质激素受(MR)和糖皮质激素受体(GR)的双重调节。在HPA轴中，这两种受体通过影响GC的负反馈而发挥重要作用。这两种受体与皮质酮的亲和力不同，MR是高亲和力和低容量的GC受体系统，而GR为低亲和力和高容量的GC受体系统。此外，两种受体在机体内的分布亦不同，MR主要分布于脑边缘结构内:如海马、杏仁核和额叶皮质细胞群，而GR广泛分布于所有脑区。焦虑的时间与海马萎缩的程度之间有明显的相互关系。糖皮质激素的分泌是受到先前脑下垂体腺内糖皮质激素水平的负面调控(Miller et al., 1992), 但是大脑其他机
5、构，包括下丘脑、海马和杏仁核都参与了糖皮质激素分泌的调节。(Magarinos et al., 1987; Bradbury et al., 1991; Diorio et al., 1993; Feldman and Weidenfeld, 1999; Ferrini et al., 1999)。特别是海马内的糖皮质激素受体对糖皮质激素水平的提高具有很高的敏感性 (Reul and de Kloet, 1985) 。而且这些受体和他们的信使RNA受到慢性应激的下调 (Sapolsky et al. 1984, 1986; Herman et al., 1995; Kitraki et al.
6、, 1999) 。这些应激结果被认为是降低糖皮质激素负反馈应答的主要影响因素。Ridder等人认为抑郁发病的机制与糖皮质激素受体信号改变有关系。为了研究此机制，Ridder设计了两组小鼠，一组表达GR基因高，另一组表达GR基因低。为了达到这个目的，他们通过改造染色体，使一组小鼠GR基因变为(GR)杂合体，从而使一半的基因不能表达。杂合基因小鼠表现正常，但是应激以后表现出无助的现象，非常类似沮丧的病人。GR杂合小鼠表现HPA轴脱抑制现象。他们代表一种沮丧的小鼠模型。另一组GR基因（GR）全部表达。当小鼠应激的时候无助的现象减少，增加了HPA轴反馈调节。因此他们代表了一种应激抵抗性的模型。近年来，
7、关于应激抑郁症的中枢作用机制之一是海马糖皮质激素受体的下调，应激使HPA轴功能亢进，糖皮质激素水平升高，导致海马神经元内GR受损，密度下降，进而HPA轴脱抑制（Hauger RL 2002）。慢性束缚应激可以导致小鼠海马区糖皮质激素受体（GR）m RNA的表达发生改变。Ridder等（ Ridder S，2005）的结果发现糖皮质激素受体基因（GR基因）双倍表达的小鼠比GR基因型小鼠在应激环境中，表现出更少的无助状态，且HPA轴的负反馈调节也相应增加。3、海马如何参与调控HPA轴的调控？海马不仅是应激损伤的敏感区,而且是HPA轴应激反应的高位调节中枢,研究表明,海马在抑制HPA轴的应激反应中起
8、着非常重要的调节作用Jankord R, Herman J P. ,2008, 1148:64-73.。刺激海马可抑制应激诱导的GC的分泌,相反,切除整个海马或海马背侧,则HPA轴对多种应激源的敏感性增高,血浆GC升高。损害大鼠海马腹侧下托不影响其对限制活动引起的肾上腺皮质激素释放的快速负反馈抑制作用,但室旁核(PVN)神经元的CRH免疫活性增加。这些都提示海马对HPA轴的活动有抑制影响,这种影响可能通过调节PVN的活动而实现。由此可见,在应激时,海马不仅可抑制HPA轴的应激反应,而且可促进应激状态下亢进的HPA轴功能恢复到基础水平。海马是HPA轴的负反馈中枢，海马上有丰富的糖皮质激素受体，过
9、量的糖皮质激素作用于海马上的糖皮质激素受体，使得海马得到信息发出负反馈指令，抑制HPA轴的活性，达到降低体内过高糖皮质水平的目的，从而维持机体的激素水平稳态。MR的激活对海马有益，正常水平的皮质酮一般只激活MR，适度应激水平的皮质酮首先激活MR，MR被脑内的皮质酮饱和后，皮质酮即激活GR， GR的激活刺激海马发出负反馈指令，这种负反馈机制可能需要MR的参与。但是长期的或者急性高度应激会使体内的糖皮质激素达到一个极高的水平，导致GR过度激活，损伤海马，海马对HPA轴的负反馈抑制作用减弱或者损伤，HPA轴失去海马抑制活动更加兴奋，使得糖皮质激素分泌越来越多，进一步损伤海马，造成恶性循环。海马是 H
10、PA轴的负反馈调节中枢，参与了应激过程HPA轴的抑制性调节。海马上有丰富的糖皮质激素受体，应激状态下过量的糖皮质激素与海马上的糖皮质激素受体结合，使得海马得到信息发出负反馈指令，抑制HPA轴的活性，降低体内过高的糖皮质激素水平，从而使机体的激素水平维持稳态（Mizoguchi K, 2001） 。有研究发现，海马中的糖皮质激素受体表达最高，因此对应激反应非常敏感且易损（Lucassen PJ, 2001） 。4、血清中高浓度的糖皮质激素如何对海马进行损伤？在动物模型中，血清中过高皮质醇能够加重海马锥体神经元的兴奋毒性以及抑制海马齿状回新的颗粒细胞的产生，并且许多这种改变能够被抗抑郁药处理阻断（Dranovsky and Hen，2006;Duman，2004; Korte et al.，2005;Sapolsky, 2000）。通常，海马在HPA轴的调节中起抑制作用，在各种应激和非应激状态下，海马损伤均能增加皮质醇的分泌 （Jacobson and sapolsky，1991）。由此形成了一个恶性循环，慢性应激后HPA轴持续兴奋导致海马损伤，海马损伤削弱了对HPA轴的抑制作用，从而HPA轴更加持续兴奋。
