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1、中药注射剂基本知识一、概述(一)概念注射剂（Injectiones）俗称针剂。指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。(二)类型1、 无菌溶液(如参麦、生脉等)；2、 无菌乳浊液(如莪术油注射液、鸦胆子油静脉乳)；3、 无菌混悬液；4、 无菌粉末（如穿琥宁）。(三)组成药物+附加剂+溶媒+特制容器(四)给药途径1、皮内；2、皮下；3、肌肉；4、穴位；5、静脉；6、脊椎腔等。(五)优点1、 药效迅速，作用可靠，药物立即进入组织、血管或器官，不受消化系统及食物的影响。2、 适于不宜口服给药的患者，如神昏、抽搐、痉厥、消化功能障碍等。3、
2、适于不宜口服的药物，如不易被胃肠道吸收的药物；具刺激性的药物；易被消化道破坏的药物，如天花粉结晶蛋白粉针等。4、定位发挥药效，如消痔灵注射液用于痔核注射。5、穴位注射发挥特有疗效，如鱼腥草注射液，利水消肿，抗菌消炎，用于鼻炎的治疗。6、较其它液体制剂容易贮存（因无菌、隔离空气）。(六)缺点1、 部分药物注射时疼痛；2、 给药不方便；3、 由于不经过机体的消化吸收而直接进入静脉，使用不当易发生危险，故对质量要求高；4、 制造工艺复杂，造价高。 (七)中药注射剂的发展概况中药注射液已有60多年历史，最早为30年代的柴胡注射液，用于感冒、发烧的治疗。60年代研制出抗601注射液，茵桅黄注射液，201
3、-2（板兰根）注射液等20多个品种。70年代进入大发展时期，有关资料报道总数达700多种，由于多数质量不过关，副作用大，文革后渐受冷落，给医生留下了不好印象。1977年版中国药典共收载了疗效确切的中药注射液23种，也有一些被纳入省市药品标准中，例如单方制剂莪术油、穿心莲、人参、丹参、山豆根总碱、丁公藤注射液。复方制剂用于静脉给药的，据不完全统计约有30余种。中药注射剂具有高效、安全、低毒的特点，是发展中医药，解决中医急症用药的方向，已愈来愈受到人们的重视。由于中药注射剂的根本问题是质量问题，因此，1993年卫生部出台了中药注射剂研究指导原则，说明国家也越来越重视、规范中药注射液的研究、生产。9
4、5版中国药典及卫生部药品标准中收载了多种中药注射剂，且许多中药注射剂被列为全国中医医院急诊科室必备中成药，如鱼腥草、生脉、参麦、清开灵、参附、灯盏花、血塞通注射液等。二、中药注射剂的基本知识(一)分类1、按物态分：(1)液体注射液（包括水针和油溶液）(2)注射用粉针（灭菌粉末)2、按给药部位分：(1)皮内注射剂：常用于过敏试验及疾病诊断(2)皮下注射剂：主要是水溶液型(3)肌肉注射剂：油注射液吸收缓慢而均匀，可起延效作用。(4)静脉注射剂：起效最快，常作急救、补充体液和提供营养之用，大剂量称输液剂，多为水溶液，如0.9氯化钠注射液等，不应加抑菌剂。(5)脊椎腔注射液、腔隙注射剂(二)质量要求1
5、、 无菌；2、 无热原；3、 澄明度(异物检查)：不得有肉眼可见的混浊或异物，但混悬液及乳浊液除外； 4、 PH值与血浆相等或相近(pH4.9)；5、 渗透压与血浆相等或相近(偏高)，尤其输液剂；6、 安全性、刺激性、溶血、过敏、毒性应符合药典规定；7、 稳定性：贮存期内安全有效。(三)热原微生物产生的，引起恒温动物体温异常升高的致热物质。主要指细菌的内毒素，存在于菌体细胞。故防止细菌污染、增殖，在中药注射液的生产中尤为重要。(四)热原反应大于10m1的注射剂进人人体后，30-60min内病人出现发冷、颤抖、发热、出汗、昏晕、呕吐，严重者危及生命的一种反应称为热原反应。(五)热原的基本性质1、
6、水溶性、不挥发性，但可随水蒸汽的雾滴夹带而入蒸馏水中，故蒸馏水器具要有隔膜装置。2、耐热性：一般250，30min可完全破坏，有的150，数小时不裂解。3、免疫原性：能与血管壁细胞的磷脂强力结合成为致敏原。4、带电性5、滤过性：体积15nm，能通过一般滤器。(六)被热原污染的途径1、从溶媒中带入（要用新鲜注射用水，随蒸随用，不新鲜的注射用水可能被微生物污染）2、从原料中带入（有的药品适于微生物生长）3、从用具或器皿中带入（配制装置)4、制备过程中污染 5、灭菌不完全或包装不严6、临床使用过程中带入(七)注射剂的附加剂及质量要求除主药以外，能增加注射剂的稳定性与有效性的物质称为注射剂的附加剂。要
7、求：1、 对机体无毒；2、 与主药无配伍禁忌；3、 不影响主药的疗效及含量测定。(八)附加剂的种类1、增加主药溶解度的附加剂：(1)吐温80，肌注中常用，静脉中慎用或少量使用，因有降压或轻微溶血，但鱼腥草注射液中使用了吐温80，用量较小。(2)胆汁，大于10时，具清热消炎作用。(3)甘油，如大黄中的鞣质，以15甘油增溶。2、帮助主药混悬或乳化的附加剂，如豆磷脂在莪术油注射液中即为乳化剂。3、防止主药氧化变色的附加剂：(1)抗氧剂：如Na2SO3(2)惰气：如N2CO2(高纯度)(3)金属络合剂4、抑制微生物增殖的附加剂5、调节pH值的附加剂6、调整渗透压的附加剂7、减轻疼痛的附加剂(九)注射剂
8、的制备1、有效成分明确的，可根据情况直接提取，如元胡注射液，直接提取生物碱配制。2、有效成分不清楚的制备方法很多，常用的有：(1)水醇法：水提取醇沉淀（多次）除杂质，配制，鞣质不易除尽。(2)醇水法：醇提取水沉淀除杂质，配制。(3)蒸馏法：如鱼腥草注射液挥发油的提取。3、 工艺流程：(十)注射剂的容器1、单剂量装小容器，俗称安瓿（ampule），多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有1、2、5、10、20m1等规格。广泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较有前途的是刻痕色点曲颈易折安瓿。2、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶，瓶口胶塞上另加铝盖密封，常用的有5、10、20、30及50m1等规格，亦可用来分装
9、注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。3、大剂量容器常见的为输液瓶，一般有500或1000ml规格，又称盐水瓶。(十一)注射剂容器的质量要求1、无色透明（特殊除外），便于检查注射液澄明度及变质情况。2、具低膨胀系数和优良的耐热性，使其在生产过程中不易冷爆破裂。3、足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成破损。4、 具较高的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被药液侵蚀。5、 熔点较低，易于熔封。6、 不得有气泡、麻点与砂粒。(十二)水蒸气蒸馏法本法为提取挥发性成分常用的方法，适用于含挥发油或其他挥发性成分的药材，如莪术、鱼腥草。常规方法是将药材粗粉或碎片，加入蒸
10、馏器内，加适量水待充分膨胀后，直接加热蒸馏或通水蒸汽蒸馏。药材中的挥发性成分随水蒸汽蒸馏而出，收集馏出液备用。当药材中挥发油含量较高时，馏出液中的挥发油可分离，若需配制比饱和溶液更浓的挥发油水溶液，可加增溶剂吐温80增溶。(十三)水醇法(水提醇沉法)依据中药中大多数成分既溶于水又溶于醇的原理，利用其在水中或乙醇中溶解度不同的特性，先以水为溶剂提取药材中有效成分后，再用乙醇沉淀除去其中杂质，以纯化药液。如药材中所含生物碱盐、贰类、有机酸盐、氨基酸、某些多糖等易溶于水和醇，当药材用水煎煮时可被提出，但同时也煎出了许多水溶性杂质，如淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素等，它们在醇中溶解度小，故加入乙醇可
11、部分或绝大部分沉淀除去。通常当含醇量达5060时淀粉可沉淀除去，含醇量达75时，可除去蛋白质，含醇量达8085时，可除去全部蛋白质和多糖。但鞣质、水溶性色素、树脂等不易安全除尽，是使注射剂不稳定和常引起过敏反应的重要因素。水醇法较普遍地用于中药注射剂原液的精制，但醇沉去除的成分不能一概认为是杂质，醇沉去杂时可能要损失部分有效成分而影响疗效，如目前市场上消化量较大的黄芪注射液，其生产工艺即采用水醇法，两次使用醇沉，第二次乙醇浓度达7585，使得黄茂中所含的多糖（APS）几乎全部被除去，而黄芪多糖的药理活性，尤其是在增强和调节机体免疫方面的药理活性是非常强的，应该予以保留，因此999黄芪注射液增加
12、了保留黄芪多糖的生产工艺，在治疗效果上更占优势。中药注射剂的制备除水蒸汽蒸馏法、水醇法外，还可采用醇水法、双提法(蒸馏法水醇法)、透析法、超滤法等。(十四)鞣质及除鞣质的方法天然鞣质广泛存在于植物的根、茎、叶、皮、果实中，是多元酚的衍生物，既溶于水又溶于乙醇，有较强还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热情况下，可发生水解、氧化、缩合反应，产生水不溶性物质。中药水提液中所含鞣质用醇沉淀不易除尽，故往往灭菌(加热)后会有沉淀，影响注射液澄明度。鞣质又能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，含有一定量鞣质的注射液肌注使局部组织发生硬结、疼痛，因此，注射液中的鞣质必须进一步除去，目前常用的方法有：1、明胶沉淀法利
13、用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀的方法。2、碱性醇沉法利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。3、聚酰胺吸附法利用聚酰胺分子内存在的酰胺键，可与酚形成氢蹬，而有吸附作用来达到除去鞣质的目的。(十五)质量检查及控制的主要内容1、 装量2、 澄明度3、 热原检查4、 无菌检查5、 pH测定6、 有效成分鉴别7、 含量测定8、 蛋白质检查9、 鞣质检查10、 草酸检查11、 K+检查12、 重金属测定13、 溶血检查14、 过敏试验15、 刺激性试验16、 急毒、慢毒17、 炽灼残渣18、 渗透压(静脉用大规格)(十六)中药注射剂存在的主要问题及对策1、澄明度，如出
14、现沉淀、乳光等问题，原因如下：(1)杂质：主要是鞣质及树脂类，因其既溶于水又溶于醇，不易除尽。可在工艺上同时采用多种除杂质的方法来解决。树脂类（酸性树脂），微溶于水，影响澄明度(2)pH值：某些成分的溶解性与PH相关，pH值不当，则易产生沉淀，因此一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调偏酸性，反之亦然。 (3)温度：中药注射液中所含高分子杂质呈胶体分散状态，具热不稳定性及动力学不稳定性。致使中药注射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉淀，因此在注射液灌封前，采用流通蒸气100或热压处理30min，再冷藏放置一定时间，加速胶体凝结、滤过，灌封(热处理冷藏法)。(
15、4)注射液浓度过高或配伍影响有些成分在水中溶解度不大，经灭菌和放置，可有部分析出，此时可加增溶剂，例如复方三黄注射液。银花(含氯原酸)、黄连、黄柏(含生物碱) (5)引起乳光的原因药液中挥发油及挥发性成分较多时，水溶性差，微量即饱和，如莪术油、鱼腥草、紫胡注射液，生产中往往有乳光现象。多数挥发油含酚醛基，遇光及空气易氧化，产生乳光，同时产生沉淀、色泽变浑，解决方法：加抗氧化剂。另一原因可能为附加剂质量差。 2、疗效不稳定问题影响中药注射液疗效的原因主要有：(1)药材来源问题：同名异物、产地、采收时间、用药部位、加工过程、贮存时间长短等都对疗效有影响，因此应相对固定药材来源。(2)剂量问题：剂量太小，疗效达不到，如肌注用药量少，疗效较差。 (3)提取方法不当：参附注射液若人参附子均用水醇法提取纯化，成分提取不完全、杂质多，若75乙醇提人参皂甙，酸醇提附子生物碱则提取完全。除杂质时可将有效成分除去，如大黄注射液，用明胶反复除鞣质时，蒽酮类成
