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1、.申请代码受理部门收件日期受理编号国家自然科学基金申 请 书申报日期：年月日国家自然科学基金委员会.根本信息 1QzJfr0/姓名申学位请电话人传真信个人通讯地址息工作单位主要研究领域依名称托联 系人单位电话信息合作研究单位信息工程名称项资助类别目附注说明基申请代码本基地类别信研究年限息(限 400 字)：摘要性别出生民族年月职称每年工作时间月电子国别或地区电子地址单位名称亚类说明研究属性.关键 词(用分号分开，最多5 个).工程组主要参 与 者 注 :工程组主要参与者不包括工程申请人，国家出色青年科学基金工程不填写此栏。.编姓 名出生年月性职 称学 位单位名称电子工程分工号别12345678
2、9总人数高级中级初级博士后博士生硕士生6000000每年工作时间月999999.说明 :高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请人负责填报含申请人，总人数由各分项自动加和产生。.经费申请表金额单位：万元科目申请经费备注计算依据与说明一. 研究经费1. 科研业务费1测试 / 计算 / 分析费2能源 / 动力费3会议费 / 差旅费4出版物 / 文献 / 信息传播费5其他2. 实验材料费1原材料 / 试剂 / 药品购置费2其他3. 仪器设备费1购置2试制4. 实验室改装费5. 协作费二. 国际合作与交流费1. 工程组成员出国合作交流2. 境外专家来华合作交流三. 劳务费四. 管理费合 计
3、国家其他方案资助经费与本工程相关的其他经费资助含部门匹配其他经费来源其他经费来源合计.报告正文一立项依据与研究内容4000-8000 字：1. 工程的立项依据 研究意义、国内外研究现状及开展动态分析，需结合科学研究开展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会开展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录结直肠癌 Colorectal cancer ， CRC 是一种高发的恶性肿瘤，且近年来发病率保持上升趋势1。约 50%的结直肠癌位于直肠，且大多数直肠癌患者诊断时已是局部中晚期，单纯手术难以完全切除，局部复发率高。目前新辅助放化疗术前放化疗+手术 +术后辅助化疗已经成为局
4、部进展期直肠癌的标准治疗模式。通过新辅助放化疗Neoadjuvant chemoradiotherapy ，大约只有 20-25%的患者能够到达病理完全缓解，即pCRpathological complete response ，pCR 7, 8 。而放疗抵抗，那么是造成临床疗效欠佳的一个重要因素。研究说明， 直肠癌的放射敏感性个体差异显著，大约有 30%患者存在放疗抵抗 9 因此，开展寻找放疗抵抗相关分子，明确调控直肠癌放射敏感性相关分子机制，从而探讨直肠癌放疗新的增敏策略，对于提高临床疗效，临床上真正实现个体化治疗具有重要意义。本课题组的前期研究中对承受术前放化疗敏感组和抵抗组的直肠癌初诊
5、患者的活检肿瘤组织进展全基因组表达谱进展比拟分析，发现了一个在新辅助放化疗抵抗组中表达明显上调的基因：血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1 serum and glucocorticoid-regulated kinase ，1 SGK1。SGK1是血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶 SGK家族由三个成员 SGK1， SGK2和 SGK3组成，它们都具有丝氨酸 / 苏氨酸激酶活性，并与 AKT 激酶家族具有相似的构造和功能 (3)。作为 PI3K的下游调节因子，SGK1还有着不同于 AKT 的独特功能。 SGK1在调节凋亡， DNA 损伤应激，信号转导，离子跨膜运输等方面发挥重要作用(4)。最近许多文献
6、说明， SGK1在放化疗应激反响中可能是一个肮脏的参与者(5)。但 SGK1和直肠癌放疗抵抗的关系及SGK1影响放疗敏感性的机制报道甚少。我们的前期研究中发现SGK1高表达的结直肠癌HT29 细胞系放射敏感性低于SGK1低表达的 LOVO细胞系，过表达 SGK1后 ,LOVO细胞系放射敏感性降低，而抑制SGK1后， HT29 放射敏感性变高。这些结果说明 SGK1参与调控直肠癌的放射敏感性。 我们进一步探索SGK1影响肠癌放射敏感性的机制，用全转录组测序的方法发现在SGK1被抑制后，转录激活因子 3 Activating transcription factor 3,ATF3和干扰素信号通路相
7、关蛋白明显上调，且在照射后上调差异更明显。 ATF3是一种应激反响诱导基因，近年来的研究说明 , ATF3通过精细调控细胞增殖与凋亡之间的平衡在肿瘤发生及侵袭转移方面发挥关键作用 58。 ATF3 在结直肠癌中扮演着双重角色59, 60 。在人结直肠癌细胞中 ,高表达的 ATF3可能通过介导 Bcl-2 低表达和促凋亡蛋白Bak 高表达促进肿瘤凋亡但同时也促进癌细胞增殖61 。 SGK1,NDRG1,ATF3 ,还有文献说明ATF3和放射抵抗相关，我们推测射线情况下，SGK1上调 ATF3表达， ATF3促进细胞增殖， 从而放射抵抗。 干扰素途径在天然抗病毒免疫反响中扮演着重要的角色，型干扰素
8、能激活 MAPK,PI3K-Akt, NF-kappa信号通路， 从而发挥炎症反响和抗病毒反响 IF6,凋亡。有文献报道干扰素通路能影响放疗敏感性怎样影响。我们推测 SGK1通过抑制干扰素的产生从而影响直肠癌放疗敏感性。基于已有的报道和前期研究工作我们推测SGK1 在直肠癌放疗抵抗中发挥重要的作用，并且提出假设模型:SGK1通过上调 ATF3的表达促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，以及通过抑制干扰素的产生，影响肠癌的放射敏感性。本课题对于明确SGK1 与直肠癌放射敏感性的相关.性，探讨 SGK1 影响直肠癌放疗敏感性的的分子机制具有重要意义，为开发放疗增敏剂提高直肠癌放射治疗疗效提供了理论根底和可能
9、策略。2. 工程的研究内容、研究目标 , 以及拟解决的关键科学问题。 此局部为重点阐述内容研究内容3. 拟采取的研究方案及可行性分析。 包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明4. 本工程的特色与创新之处。.5. 年度研究方案及预期研究结果 。包括拟组织的重要学术交流活动、国际合作与交流方案等二研究根底与工作条件1、工作根底与本工程相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩2、工作条件 包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径，包括利用国家实验室、国家重点实验室和部门开放实验室等研究基地的方案与落实情况3、申请人简介 包括申请人的学历和研究工作简历，近期已发表与本工程有关的主
10、要论著目录和获得学术奖励情况。论著目录要求详细列出所有作者、论著题目、期刊名或名、年、卷期 、起止页码等；奖励情况也须详细列出全部受奖人员、奖励名称等级、授奖年等.4、承当科研工程情况 申请人正在承当或参加科研工程的情况，包括.自然科学基金的工程。要注明工程的名称和编号、经费来源、起止年月、与本工程的关系及负责的内容等5、完成自然科学基金工程情况 对申请人负责的前一个已结题科学基金工程工程名称及批准号完成情况、后续研究进展及与本申请工程的关系加以详细说明。另附该已结题工程研究工作总结摘要限 500 字和相关成果的详细目录三经费申请说明 要求购置 5 万元以上固定资产及设备等，须逐项说明与工程研究的直接相关性及必要性.签字和盖章页 ( 此页自动生成 , 打印后签字盖章 ).申请人：工程名称：资助类别：附注说明：依托单位：.申请人承诺：.我保证申请书内容的真实性。 如果获得资助， 我将履行工程负责人职责， 严格遵守国家自然科学基金委员会的有关规定， 切实保证研究工作时间， 认真开展工作，按时报送有关材料。假设填报失实和违反规定，本人将承当
