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1、基于体素的形态测量学在阿尔茨海默病中的应用秦锦标 基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)是一种基于体素对脑结构磁共振图像（magnetic resonance imaging，MRI）自动、全面、客观的分析技术，可以在活体脑进行精确的形态学研究。VBM通过定量计算分析MRI图像中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映相应解剖结构的差异，是评价脑部灰、白质病变的一种新的方法1。阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种神经退行性疾病，AD患者可出现不同形式的脑形态学改变。本文综述了VBM在AD中的应用。1 VBM的概念和基本原理随
2、着MRI技术以及神经解剖学计算机图像处理技术飞速发展，Wright等21995年首先提出了基于体素对脑结构MRI分析的初步思想，描述了一种能在MRI上发现脑灰质和白质差异的新技术。Ashburner和Friston3则在2000年正式提出了VBM方法。VBM方法是一种以体素为单位的形态测量学方法，可以定量检测出脑组织各组分的密度和体积，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。VBM方法首先需要把被研究的所有个体的脑MRI梯度回波T1加权像在空间上标准化到一个完全相同的立体空间中，然后对该高分辨力、高清晰度、高灰白质对比的脑结构图像进行解剖分割，得到灰质、白质和脑脊液，利用参数统计检验对
3、分割的脑组织成分逐个进行体素组间比较分析，定量检测出脑灰质和白质的密度和体积，从而量化分析脑形态学上的异常4。1.2 VBM的优势和缺点传统的MRI测量方法是基于感兴趣区（region of intrest，ROI）的，存在着一定的缺陷，如费时、主观性强、重复性较差、不能进行全脑分析等。而VBM可以对全脑进行测定和比较，直接对原始数据进行分析，无需对ROI的先验假设，而且可以定量地检测出脑组织的密度差异，同时它不受研究人员的主观影响，因此具有自动性、全面性、客观性和可重复性等优势。VBM方法的应用也存在着一定的局限性。基于体素的统计分析以空间标准化为前提，某些局部区域和模板的匹配不准确会导致统
4、计结果中出现组间系统性的脑区形态差异5。同时在分割过程中，由于脑实质与脑脊液交界区体素量差别很大，容易产生伪影。而且VBM难于区别脑的一些微小复杂结构的差异，如海马区6。3 VBM在AD中的应用3.1 VBM预测MCI向AD转化 轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者与正常人群相比，AD转化率增加7。然而，没有特定的方法能预测哪些MCI患者能发展为AD。Bozzali8应用VBM研究发现，MCI患者向AD转化的机率与其灰质密度降低的范围有关，降低越广泛，转化率越高。Hmlinen等9对56例MCI患者和22例正常对照组人群进行随访研究，应用VBM检测
5、大脑灰质的萎缩。结果发现：在随访过程中，有13例发展为AD；在基线成像时，与正常对照组相比较，全部MCI患者颞叶中部、颞顶叶和额叶皮层的灰质密度降低；进展型MCI患者与稳定型MCI患者相比，左侧颞顶叶、扣带后回和双侧楔前叶灰质萎缩，同时海马也有萎缩趋势。Chtelat等10研究显示扣带后回、顶叶皮层、楔前叶萎缩的MCI患者会进展为AD。Karas11应用VBM对MCI患者进行随访，结果发现，3年后有46%患者发展为AD，颞中叶萎缩是转化为AD的患者的特点，左侧颞叶及左侧顶叶皮层萎缩是预测转化的独立因素。 Whitwell等12研究显示，随着MCI患者病情的进展，海马进行性的萎缩，在MCI阶段只
6、出现海马头部萎缩，MCI患者转为AD时海马尾部也开始萎缩。Jack等13研究显示，AD患者的海马头部要比海马体和尾部萎缩明显。上述研究结果提示，海马头部要比尾部对退行性改变更加敏感。 综上所述，在MCI阶段若出现扣带后回、海马体尾部、颞顶叶、楔前叶等部位皮层萎缩，提示该MCI患者易转化为AD。因此，应用VBM可以早期预测哪些MCI患者能向AD转化，早期进行干预，从而能抑制AD的发生。3.2 VBM在早期AD诊断中的应用AD是导致痴呆的最主要的原因，目前还没有根治AD的办法，最新研究发现，胆碱酯酶抑制剂能够延缓AD的发展，这使得早期诊断AD相当重要14。既往应用基于ROI的MRI法进行研究，提示
7、在AD的早期阶段就有特定脑区的萎缩，如海马15。然而应用ROI研究脑区结构时存在一定的缺陷，例如耗时、勾画时有较大的误差、不能同时提供整个脑区的结构变化等，因此难于在临床上推广。VBM是一种完全自动化，能客观进行全脑形态分析的技术，其在从脑形态学方面诊断早期AD方面显示了独到之处。 Hirata等16通过VBM方法发现，早期AD患者双侧颞叶内侧，包括内嗅皮层区域明显萎缩，其诊断出早期AD患者的准确性为87.8%。在极早期AD阶段中，VBM揭示了颞叶内侧和内嗅皮层区域灰质的丢失，功能性MRI揭示了扣带后回和楔前叶代谢和灌注的降低，而这些区域正好位于Papez环路上。Chaim等17通过VBM比较
8、14例早期AD患者和14例正常健康人群胼胝体的局部结构，结果发现，AD患者胼胝体压部的前上部分、峡部、体部的前上部分、膝部的嘴侧灰质明显萎缩。该项研究证实了早期AD患者有弥漫的胼胝体体积的减小，并提示胼胝体前部分的萎缩与认知损害密切相关。Kawachi等18应用VBM和FDG-PET对早期AD患者进行研究，结果发现，VBM和FDG-PET对早期AD患者均具有较高的诊断率，联合应用VBM和FDG-PET诊断早期AD的准确性明显提高。VBM可以排除脑部其他原因导致的认知功能降低的疾病，如脑梗塞、脑肿瘤等，因此VBM还具有鉴别诊断的作用17。3.3 VBM在AD患者脑灰质萎缩形式中的研究 Shiin
9、o等19应用VBM发现AD患者除了存在伴随正常老化的局部萎缩，还包括杏仁核，海马，后皮层，扣带后回等结构的萎缩。根据萎缩的形式，可以将AD患者分为四组亚群：杏仁核/海马萎缩亚群、海马和后皮层萎缩亚群、海马和扣带后回萎缩亚群、扣带后回和后皮层萎缩亚群。该研究同时发现，扣带后回和后皮层萎缩形式是AD发生的早期形式。Whitwell等12应用VBM进行纵向前瞻性研究表明，MCI和AD患者均未发现扣带后回的结构改变。得出不同结论可能的原因是，Shiino等19研究显示扣带后回和楔前叶的萎缩程度与首发认知损害的年龄有关，在65岁以前不会或很少受累。Paola等20应用VBM研究AD患者皮质萎缩的形式以及
10、大脑结构和记忆的关系。结果发现，AD患者颞叶内侧、双侧顶叶、双侧额叶和左侧丘脑前核灰质体积减小。该研究还发现内嗅皮层萎缩与AD患者瞬时记忆损害有关，这一结果支持了内嗅层在瞬时记忆中的作用。内嗅皮层的损害，导致由新皮层的输出的传入神经阻滞，从而妨碍了AD患者瞬时记忆的巩固。Smith21认为轻度AD患者脑萎缩的部位主要为内嗅皮层、内侧颞叶和颞顶皮质。Ishii等22应用VBM研究早发型和晚发型轻度AD患者的大脑结构。结果发现，两组AD患者双侧颞叶内侧灰质均显著丢失，然而早发型和晚发的AD患者灰质丢失也存在差别，颞顶叶和扣带后回灰质丢失见于早发型的AD患者，而不存在于晚发型的AD患者中。 上述研究
11、表明，AD患者的脑灰质萎缩的形式表现多样，大脑不同形式的萎缩影响AD患者的临床表现和发展。VBM技术弥补了既往结构MRI只能对某个特定感兴趣脑区进行研究，而可以对整个大脑进行测量，从而能更准确、全面评价AD脑部的神经解剖变化。3.4 VBM在AD患者脑白质改变中的研究AD患者早期即存在脑白质的改变，扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术是显示AD患者脑白质病变较好的方法。但DTI多数是基于ROI的研究，不能从全脑角度反映AD的白质病变情况，而VBM弥补了它的不足。Li等23采用VBM方法对AD患者全脑白质进行研究。结果发现，AD患者双侧内侧颞叶、右颞中回及
12、左顶叶白质，左侧外囊、右上纵束和穹窿减少。Chaim等17应用VBM发现早期AD患者除胼胝体灰质减少外，白质也弥漫性减少，并且以胼胝体前部偏左侧为显著。Xie等24应用VBM发现早期的AD患者中存在广泛的白质萎缩，且不同于灰质的萎缩形式，它可能是影响AD发展的一个独立的因素。应用VBM对AD患者脑白质的研究尚处于初步阶段，需进一步深入探讨。若联合应用WBM与DTI方法检测脑白质，则能更准确地反映AD患者脑白质的变化特点。3.5 VBM与生物学标记物及基因A42和Tau蛋白是AD的病理学标记物，A42降低反映淀粉样蛋白的沉积和老年斑的形成，Tau蛋白则与神经元纤维缠结有关。AD患者脑脊液中A42
13、降低，Tau蛋白及磷酸化Tau蛋白增加25。Hampel等26通过应用基于ROI的MRI研究表明，AD患者脑脊液中磷酸化Tau水平与海马体积呈负相关，并通过纵向研究发现，随着海马萎缩程度的增加，脑脊液中Tau也增加，而A42则降低。该研究提示局部脑萎缩与AD的生物学标记物关系密切。VBM能准确反映AD患者脑结构的改变，因此更能阐明其与生物学标记物之间的联系。目前研究发现27，A42和Tau蛋白也是预测MCI向AD转化的生物学指标，转化为AD与未转化为AD的MCI患者相比，脑脊液中A42水平下降，Tau蛋白水平升高。联合VBM与A42、Tau蛋白预测AD，将可能会提高预测的特异性和敏感性。APO
14、E4等位基因被认为是AD的危险因素。结构MRI研究表明28，AD患者APOE4等位基因的存在与海马和内嗅层体积的减少有关。Hmlinen等9应用VBM研究发现，携带APOE4并发展为AD与未携带该基因而发展为AD的MCI患者相比，左侧额下回及左顶内沟旁体积明显降低。上述研究结果提示，APOE44等位基因对AD患者局部脑结构的改变有重要影响。3.6 VBM与神经心理学测试的相关性 Baxter等29了研究AD患者的认知测量结果和大脑灰质及白质完整性的关系，应用阿尔茨海默病评估量表-认知分亚测试（Alzheimers Disease Assessment Scale- Cognitive subt
15、est，ADAS-Cog）和简易智能状态检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）对AD患者进行临床认知测量，同时应用VBM对大脑灰质及白质进行测定。结果发现，AD患者ADAS-Cog和MMSE分值的变化与左侧颞叶灰质的丢失一致，然而MMSE分值较ADAS-Cog分值更能反映白质的变化，特别是在额颞叶。该研究结果提示，ADAS-Cog和MMSE能反映AD患者大脑结构变化的不同方面，ADAS-Cog反映灰质的变化更具有特异性，而MMSE则反映广泛的大脑结构变化，包括灰质和白质的变化，而VBM可以检测到这些变化。Chaim应用VBM的研究中发现，AD患者左胼胝
16、体前部体积与MMSE分值呈正相关17。Sarazin30现，VBM显示的灰质减少范围与AD患者MMSE评分的降低程度存在相关性，灰质减少范围越大，MMSE评分越低。4 小结 VBM方法是一种新型的形态学测量法，与传统的测量方法相比，具有完全自动化、全面性、客观性和可重复性等优势，已经初步应用于AD的研究。VBM在AD的预测、早期诊断、反映脑部灰白质的改变等方面具有重要作用。VBM与AD的生物学标记物、基因学以及神经心理学测试关系密切，将来联合应用这些方法研究AD，相信可以更深入地揭示AD发生、发展的过程和规律。参考文献1 Woermann FG, Free SL, Koepp MJ, et al Abnormal cerebral structure i
