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1、药品生产中怎样实施药品生产中怎样实施GMPGMP管理检查管理检查 GMP简介简介1 GMP的基本内容的基本内容2 重要性重要性3 国内外推广实施情况国内外推广实施情况2药品生产中怎样实施GMP管理检查 符合符合GMP标准的企业组织形标准的企业组织形式设计和人员素质要求式设计和人员素质要求1 组织中运作特点（应有质量、生产、工组织中运作特点（应有质量、生产、工程设备、物料控制、行政管理、研发、程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线）销售和财务等八条线）2 人员的学历要求人员的学历要求3 人员的经历要求人员的经历要求4 如何组织如何组织GMP培训培训3药品生产中怎样实施GMP管理检查
2、 硬件管理硬件管理1 厂房设施方面厂房设施方面2 设备方面设备方面3 物料如何控制物料如何控制4药品生产中怎样实施GMP管理检查 软件管理软件管理1 建立一个良好的质量部（组织网络和人建立一个良好的质量部（组织网络和人才）才）2 生产管理中如何防止污染和混药生产管理中如何防止污染和混药3 销售人员应具备的品质销售人员应具备的品质4 运行验证管理的方法运行验证管理的方法5药品生产中怎样实施GMP管理检查应对国际应对国际GMP检查检查1 国际主要药品管理机构的介绍 美国FDA、欧洲EDQM、澳大利亚TGA6药品生产中怎样实施GMP管理检查应对国际应对国际GMP检查检查2 国际GMP与我国GMP的比
3、较序号 内容国际GMP 中国GMP 1质量管理体系 建立全员参与的、有效的质量管理体系，与ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2质量管理部门职责 更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。3原料药生产 Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3）没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。4产品质量审核 要求定期自检(Internal Audits/Self Inspection)和对产品质量进行审核（Product Quality Preview）。(2
4、.4/2.5)只规定自检（Self Inspection)，审核为自检的更高级活动。7药品生产中怎样实施GMP管理检查应对国际应对国际GMP检查检查2 国际GMP与我国GMP的比较序号 内容国际GMP 中国GMP 5计算机控制系统验证 有要求（5.4）目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。8药品生产中怎样实施GMP管理检查应对国际应对国际GMP检查检查3国际GM
5、P检查中应注意的一些问题3.1 应配备一名合格的翻译人员或检查协调人（IC，Inspection Coordinator）3.2 申报文件与现场一致性 3.3 仪器校验3.4 签名3.5 记录3.6 检查时可以做的事情 3.7 检查中不可以做的事情3.8 检查时检查员可以看的内容 3.9 检查时检查员不可以看（企业可以拒绝）的内容 9药品生产中怎样实施GMP管理检查VI 中国中国药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范修订版内容变化介绍修订版内容变化介绍10药品生产中怎样实施GMP管理检查摘要摘要1GMP修订后的一般原则变化修订后的一般原则变化2药品洁净级别划分及无菌作业要求方药品洁净级别划分
6、及无菌作业要求方面的变化面的变化11药品生产中怎样实施GMP管理检查一、一、GMPGMP修订后的一般原则变化修订后的一般原则变化12药品生产中怎样实施GMP管理检查1 1将符合注册要求定为遵循将符合注册要求定为遵循GMPGMP规范的根本目的规范的根本目的第二条 本规范是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。第七条 药品生产企业应建立质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行发放的全过程中，确保
7、所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，不让患者承受安全、疗效和质量的风险。13药品生产中怎样实施GMP管理检查1 1将符合注册要求定为遵循将符合注册要求定为遵循GMPGMP规范的根本目的规范的根本目的注册批准要求包括：工艺、处方、关键控制参数、钟控及成品检验标准、原辅料包材、成品储存于运输条件等14药品生产中怎样实施GMP管理检查2 2强化质量管理体系强化质量管理体系,首次提出首次提出质量保证的概念质量保证的概念参照WHO及欧盟GMP，提出质量管理体系的要求明确质量管理、质量保证、GMP、质量控制；明确质量管理范围：将符合注册要求作为本规范执行的宗旨，而不是仅仅是产品
8、质量标准；要求企业的质量工作围绕质量目标进行；界定质量保障应包含GMP及本规范以外的其因素；15药品生产中怎样实施GMP管理检查2 2强化质量管理体系强化质量管理体系,首次提出首次提出质量保证的概念质量保证的概念彼此关系：质量管理质量保证GMP质量控制16药品生产中怎样实施GMP管理检查3.3.动态的动态的GMPGMP要求要求洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由98版的只是静态监测变为动静结合；强调变更控制、偏差管理、年度产品回顾、批放行管理、验证状态维持、预防维修等SFDA的飞行检查要求厂家时刻满足GMP要求17药品生产中怎样实施GMP管理检查4 4强化质量部的质量否决权，强化质量部的质
9、量否决权，强调关键强调关键岗位上人员职责岗位上人员职责，增加产品放行责任人，增加产品放行责任人质量否决权主要体现在：审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；批准和监督物料的供应商；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；18药品生产中怎样实施GMP管理检查4 4强化质量部的质量否决权，强化质量部的质量否决权，强调关键强调关键岗位上人员职责岗位上人员职责，增加产品放行责任人，增加产品放行责任人关键岗位人员包括关键人员包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和药品放行责任人；产品放行责任人
10、相当于欧盟GMP中的QP（Qualified Person)和日本GMP中的（Licensed Pharmacist）19药品生产中怎样实施GMP管理检查5.5.增加了委托生产与委托检验的增加了委托生产与委托检验的管理要求管理要求基本要求：为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明药品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注
11、册批准的要求20药品生产中怎样实施GMP管理检查5.5.增加了委托生产与委托检验的增加了委托生产与委托检验的管理要求。管理要求。对委托方、受托方及合同的内容都有明确的要求；中国的现状与日本药事法规修订前的现状类似，一但新药证书持有者与生产厂相剥离，委托加工才能真正变成一产业21药品生产中怎样实施GMP管理检查6.6.强调供应商的审计与批准，强调供应商的审计与批准，强调强调原辅料应从有资质的生产商中购买原辅料应从有资质的生产商中购买供应商选择：a)必须按规定的质量标准从经质量管理部门批准 的供应商处采购；b)应尽可能直接向生产商购买（112条）供应商变更：物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按
12、书面规程对新的供应商进行现场审计和质量评估，必要时，还应对药品进行稳定性考察，并经过药品监督管理部门的批准。改变原料的生产商还应符合相关法规的规定。（112条）22药品生产中怎样实施GMP管理检查7.7.验证部分已明确要求验证状态的维持、验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺过验证的生产工艺验证状维持的要求体现在：要求关键工艺进行定期再验证；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合质量要求的产品；关键因素变更时要考虑再验证；应书面承诺验证状态维持；再验证计划要考虑产品年度回顾；23药品生产中怎样实
13、施GMP管理检查8 8推荐了一些适当的技术手段，管理推荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。措施以防止交叉污染。第二百一十四条强调：采用密闭系统生产；干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置；生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；采用经过验证并已知效果的清洁和去污染规程进行设备清洁；25药品生产中怎样实施GMP管理检查9.9.对对GMPGMP的具体实施提出了很多细节方的具体实施提出了很多细节方面的要求面的要求,使其更有可操作性使其更有可操作性人员职责；培
14、训；GMP文件（如工艺规程等）；实验室管理；取样留样；供应商的评估审计等等26药品生产中怎样实施GMP管理检查二、药品洁净级别划分及无菌作业要二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化求方面的变化27药品生产中怎样实施GMP管理检查9898版版GMPGMP与修订版草稿比较与修订版草稿比较静态动态等级尘粒最大允许数/m30.5um5 um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定Cleanliness classification and limit in China GMPCl
15、eanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate0.5m5mCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3 沉降碟（90mm)CFU/4hrs接触碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A3333B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部分修订版微生
16、物部分28药品生产中怎样实施GMP管理检查主要差距主要差距洁净级别的划分 98GMP有30万级动态检测 98GMP只有静态检测微生物合格指标 修订版的微生物检测都是动态指标，有些要求比 98版的动态要求还要严29药品生产中怎样实施GMP管理检查相应的剂型要求相应的剂型要求l9898版非无菌制剂要求：版非无菌制剂要求：非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。(1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部 组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序;除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。(2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与 其药品生产环境相同修订版非无菌制剂要求:l修订版修订版GMPGMP对非无菌制剂的要求：对非无菌制剂的要求：口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，可参照“无菌药品”附录中D级洁净区的静态要求设置。30药品生产中怎样实施GMP管理检查无菌作业
