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1、胰岛素知识讲座胰岛素知识讲座胰岛素自1922年起应用于人类糖尿病已获得了巨大的成功,但直到近期胰岛素治疗存在着一些不容忽视的事实：(1)广泛采用的外源性胰岛素进入血循环的方式（如经皮下）是错误的，（缺少邻分泌、自分泌和胞内分泌的影响）；(2)即使为速效胰岛素、餐前30分iH，也比内生胰岛素高峰出现的晚，恢复至基线水平的时间也晚，（不能于餐后迅速形成肝胰岛素化，易导致高胰岛素血症）；(3)外源性胰岛素处于非绝对生理溶液中，易形成二聚体和多聚体、导致吸收延迟和免疫原性增加。2胰岛素知识讲座胰岛素治疗的最终目的：A、尽可能模拟内生胰岛素的生理分 泌和作用方式B、恢复正常的血糖水平C、抑制酮体的产生D
2、、保护病人的健康和生命3胰岛素知识讲座一、胰岛素制剂1、传统胰岛素制剂的发展史最初由猪或牛胰腺的粗制剂经乙醇提取和酸沉淀而制成胰岛素初制剂；在上述过程中加入痕迹量的Zinc，则形成了第一代短效（锌结晶）胰岛素；将胰岛素初制剂与鱼精蛋白（protamin）结合，形成了在生理PH条件下可溶性差、吸收缓慢、稳定的鱼精蛋白胰岛素，后者溶液中再加入Zinc后，则形成更稳定的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）如果使鱼精蛋白以化学计量的比例存在,又形成了中性（低）鱼精蛋白锌胰岛素，亦称NPH，其高峰时间610h，持时1318h，至今广泛应用。4胰岛素知识讲座慢胰岛素（Lente Ins ）指在无 protamin情
3、况下,将锌结晶胰岛素置于醋酸缓冲液中，形成体液中溶解度差、皮下注射后持时长的胰岛素。剂型包括：1.半慢胰岛素（semilente Ins）作用时间长于普通 胰岛素 2.超慢胰岛素（ultralente Ins）属于传统意义上作用 时间最长的Ins 商业的Lente Ins 70%ultralente Ins (国内无产品)30%semilente Ins 作用时间与NPH相似5胰岛素知识讲座2.动物胰岛素-其应用逐渐成为历史猪(Porcin)Ins与人Ins相差1个氨基酸 牛(Bovine)Ins与人 Ins相差3个氨基酸 动物Ins的限制或缺点：a Allergy：由制剂中杂质或Ins本身引
4、起b 免疫性抵抗(或耐药性)：增加了Gamma Globulin,可能为IAA,影响了Ins的活性c 各种市品吸收率不同d 局部皮肤或脂肪组织的不良反应.6胰岛素知识讲座 3.人胰岛素80年代初被合成,其市品不断被改善A.用重组DNA技术先合成A链B链,然后重组形成完整人胰岛素B.用苏氨酸(threonine)取代猪的B30位上的丙氨酸（alanine)形成半合成人Ins.C.用拷贝Proinsulin全长的CDNA转染Ecoli,转录翻译后,纯化,酶法产生Ins和c肽,此法确保了Ins自然的三维结构.4.人胰岛素衍生物：详后7胰岛素知识讲座二、胰岛素的药效动力学特征 概述与临床密切相关的是胰
5、岛素的起效时间，峰时和持续时间由于毛细血管的屏障作用,通常普通胰岛素在血浓度出现后约20分起效8小时Euglycemic Clamp Method是判定Ins制剂效果的可靠方法,即在普通Ins12u iH后,8小时内为维持血糖正常所需的葡萄糖输入速率(mg/min/kg)影响Ins制剂效果判定的因素拮抗激素:Glucagon EpinephrinCortisol GH等 注射部位水化状态剂量和浓度身体的活动8胰岛素知识讲座胰岛素的生理分泌和糖尿病病人分泌异常的特征正常人：基础Ins水平为520IU/ml,对血糖具有紧张性调节,使FBG保持 在3.86.1mmol/L的范围内9胰岛素知识讲座餐后
6、应答性分泌的特点1 分泌早（头期、胃期分泌）2 高峰时间（3060分）较血糖高峰提前 15分钟出现3 峰值介于80120IU/ml4 恢复快(餐后2h基本恢复至空腹水平)10胰岛素知识讲座1型DM病人：基础值低,饭后Ins分 泌不增加或极轻微 增高,呈低平曲线伴 血糖高 11胰岛素知识讲座2型DM病人：基础Ins值正常或增高 餐后:1分泌反应晚且峰值时延迟 餐后早期高血糖 2峰时一般不低 3恢复慢 部分病人于饭后后期低血糖 如病程足够长,2型DM病人基础和餐后Ins分泌有逐渐向1型DM分泌特征过渡的倾向12胰岛素知识讲座根据药效动力学分类1、短效（普通）Ins 正常人进餐后血Ins由基础状态下
7、的520IU/ml升至80120IU/ml(3060分)起效时间:1560min.peak24h，短效胰岛素皮下注射后，持时58h 因此皮下注射普通胰岛素与生理性Ins的分泌是不同的，应饭前3060min皮下注射13胰岛素知识讲座影响皮下注射普通Ins吸收率和生物效应的因素 影响因子 效果制剂的来源 human Ins的吸收快于animal Ins注射的部位 腹部注射较上臂或臀部吸收快胰岛素浓度 低浓度（U40）较高浓度（U100）吸收快 混合制剂 regular Ins与NPH混合应用其时效 不受影响，但regular Ins与Lente或 Ultralente合用时其吸收和起效减慢 14胰
8、岛素知识讲座胰岛素剂量 高剂量注射时其作用 时间延长运动 注射区肌群于注射前 后运动可以增加Ins的 吸收率局部热信号 注射局部加热或理疗 可以增加Ins的吸收率15胰岛素知识讲座2、中效胰岛素：NPH 和Lente人NPH的作用时间短于动物NPH,故FBG 和HBAIC较高,应于睡前给药,使其峰值接 近凌晨GH高峰，以克服down phenomenon （起效 2h,峰值57h,持续时间1320h）人Lente Ins的药效特点与人NPH Ins相似16胰岛素知识讲座3、长效胰岛素（Ultralente Ins)人的与动物制剂之间的比较 人ultralente Ins 动物ultralent
9、e Ins高峰时间 812h 无高峰持续时间 短 20h 长 可达32h结论 与NPH作用相似 每日1次注射 每日需2次注射 但常需于饭前补 人ultralente 每日 注普通Ins 2次效果优于人 Lente17胰岛素知识讲座4、胰岛素混合制剂30R和50R普通Ins可与Lente或ultralente Ins制剂中的过量锌结合,影响起效时间（即刻混合时也发生）ADA建议一般不宜两者混合使用普通Ins与NPH混合时，起效时间峰时和活性不受影响（即使在使用前长时间混合）,这种混合形式已广泛应用和商业化30R或50R可能并不完全适宜于IDDM病人，一般更适于NIDDM病人伴视力改变或运动障碍者
10、。18胰岛素知识讲座5、胰岛素的衍生物（类同物）短效胰岛素的类似物 在Ins B链C末端部分氨基酸结构具有一种易于形 成二聚体进而形成多聚体的趋向，而只有单体或二聚体的Ins才能被吸收。19胰岛素知识讲座胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS20胰
11、岛素知识讲座 合成Ins衍生物的目标：使Ins处于单体状态使Ins的生物活性不减弱21胰岛素知识讲座表人普通胰岛素的类似物及其特点 类似物 与人Ins相比大约活性 其它特点和评价Porcin Ins 相近 与人Ins相差1个 氨基酸，单峰好Beef Ins 相近 与人Ins相差3个 氨基酸,免疫原性大Proinsulin 1/100IGF-1 1/10022胰岛素知识讲座胰岛素突变物Asp B10 变化不定 聚合少吸收快与Ins和 IGF-1受体的亲和力增 加乳癌作用?已停试用AspB9GluB27 变化不定 聚合少吸收快但与Ins 受体亲和力低Ins lispro 相近 已证实位于B28的P
12、roline（LisB28 Pro B29）在二聚体形成中起关键作用 IGF-1自聚力差,其B28为 lysineB29为prolinB 键的 C端与受体的亲和力无关.（见图）23胰岛素知识讲座天门冬胰岛素类似物天门冬胰岛素类似物ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro24胰岛素知识讲座Insu
13、lin lispro的特点：降低了二聚体形成的可能性，生物效应不受影响,与普通人Ins相当由于dimer减少,吸收加快,便于餐前即刻使用起效15min,峰时30-90min,峰值比普通Ins高2-3倍,持时4-5h，作用更接近人体Ins的分泌和作用方式与IGF-1受体亲和力增加5060%，但对乳腺上皮的刺激作用无明显增加25胰岛素知识讲座二聚体或多聚体减少 免疫原性或耐药机会 适用于对普通Ins免疫性其结构变化使其与 耐药,如IAA滴度高者 Ins抗体结合的可能性对肝葡萄糖的产生抑制更明显；对饭后早期血糖控制好，但饭后后期血糖可略高Ins lispro对碳水化合物含量高的饮食效果好，对含量低者
14、易出现饭后早期低血糖。26胰岛素知识讲座几种人类胰岛素皮下注射后的作用特点比较人胰岛素 起效时间 作用峰时 持续时间regular 3060min 24h 68hlispro 515min 12h 45hNPH 12h 57h 318hLente 13h 48 h 1320hUltralente 24h 810 h(不显著）1830 h动物Ultralente Ins 一般无高峰，作用时间更长27胰岛素知识讲座长效胰岛素的类似物：理论基础：1传统的中长效Ins难以模拟正常的基础胰 岛素分泌2理想的基础胰岛素应:A无峰吸收,血浆浓度稳定B稳定的生物利用度和较长的半衰期C每日用药一次28胰岛素知识
15、讲座HOE901(21A-Gly-30Ba-L-A2g-30Bb-L-Arg Human Insulin)(Frankfurt,Germany)现 称 为glargine胰岛素,这种衍生物是由InsB链C端加上两个精氨酸残基以及A21的Asparagine(天冬氨酸)被Glycine(甘氨酸)取代所致.这种修饰使其等电点偏酸,在生理环境下不易水解.注射后在皮下形成沉淀,缓慢溶介吸收,导致超过24h Ins恒定，无峰释放.glargine每日1次与NPH每日2次的血糖控制相当,此外该组较少发生低血糖,体重增加也不明显,单用时可能对饭后高血糖控制较差29胰岛素知识讲座经肺吸收Ins：a 方便无痛
16、b 不需加入助吸收剂 c 肺泡区吸收率变异大d 缺少将Ins送入肺泡内的可靠可控方法e 起效快 峰时15-60分minf 吸烟或呼吸道疾病的影响 31胰岛素知识讲座胰岛素治疗 问题与答案为什么需要胰岛素治疗（Why）理论基础 何时应采用胰岛素治疗（When）适应征何种胰岛素应用被采用（What）胰岛素的种类和特征怎样应用胰岛素(How)临床原则。32胰岛素知识讲座理论基础：1 胰岛素是一种生理激素2 胰岛素调节(降低)血糖作用是独挡一面的3 即使是2型DM病人,血糖控制理想,随着病程的延长,胰岛B细胞的功能也是逐渐降低的,或者可以说活性(真)胰岛素与胰岛素原的比例是逐渐降低的(UKPDS)4 强化血糖控制确实可以有效预防或降低糖尿病并发症（DCCT或UKPDS）33胰岛素知识讲座适应征1型DM病人糖尿病急性并发症(DKA,HHDC,LA)2型DM合并严重感染,消耗性疾病,糖网病肾病,神经病变,严重躯体疾病如AMI和中风围手术期妊娠和分娩时经饮食和口服药物治疗仍不能有效控制血糖的2型DM病人继发于胰腺手术的DM病人34胰岛素知识讲座怎样应用胰岛素胰岛素治疗的目的（已如前述）35胰岛素知识
