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1、第六章溶血性贫血第一节概述第二节遗传性球形红细胞增多症第三节红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症第四节血红蛋白病第五节自身免疫性溶血性贫血第六节阵发性睡眠性血红蛋白尿症自身免疫性溶血性贫血第五节重点难点熟悉了解掌握WAIHA的临床表现、诊断依据及治疗原则AIHA的分类及发病机制AIHA的鉴别诊断自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种HA。内科学（第9版）概述冷抗体型AIHA温抗体型AIHA（WAIHA）临床分型分类温抗体型自身免疫性溶血性贫血由于引起红细胞破坏的自身抗体在37温度下对红
2、细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是IgG型。温抗体型是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄，以成年女性多见。内科学（第9版）（一）概念及分类一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）（二）病因和发病机制1.病因（1）原发性病因不明。（2）继发性淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；自身免疫性疾病，如SLE等；感染，特别是病毒感染；药物，如青霉素、头孢菌素等。一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）2.发病机制（1）WAIHA约占AIHA的80%90%，抗体主要为IgG，其次为C3，少数为IgA和IgM，37最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面。（2）致敏的红细胞主要在
3、单核-巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血；IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重；C3单独存在，引起的溶血最轻。（3）AIHA存在Th1/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常。一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（二）病因和发病机制内科学（第9版）（三）临床表现1.多数病人起病缓慢，表现为头晕乏力。2.特征：贫血、黄疸、脾大。3.继发性HA可有原发病表现。4.感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象或再障危象。5.伴有免疫性血小板减少者称Evans综合征。一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）（四）实验室检查1.血象及骨髓象（1）贫
4、血轻重不一，多呈正细胞正色素性；（2）网织红细胞比例增高，溶血危象时可高达0.50；（3）白细胞及血小板多正常，急性溶血阶段白细胞可增多；（4）外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞；（5）再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如；（6）骨髓红系代偿性增生，以幼红细胞增生为主，粒红比值下降或倒置；（7）再障危象时骨髓三系增生减低。一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）2.抗人球蛋白试验（Coombs试验）用于确定病人是否存在红细胞自身抗体及抗体亚型，是AIHA的确诊试验；分为直接抗人球蛋白试验（DAT）和间接抗人球蛋白试验（IAT）；DAT用于检测吸附于红细胞膜表面的不
5、完全抗体补体；IAT用于检测血清中游离温抗体；DAT的诊断价值更大，但2%11.5%的WAIHA的DAT试验呈阴性。结果分析注意假阴性和假阳性。3.其他实验室检查红细胞破坏增加的检查。血清胆红素增加，以非结合胆红素为主，尿胆原增加。必要时可行抗核抗体系列、病毒抗体等检查明确AIHA的原发病。（四）实验室检查一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血直接抗人球蛋白试验间接抗人球蛋白试验病人红细胞病人血清RBCAnti-IgG或Anti-C3（四）实验室检查一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）（五）诊断1.诊断（1）有溶血性贫血的临床表现和实验室证据；（2）直接抗人球蛋白试验阳性；（3）冷凝集素
6、效价在正常范围；（4）近4个月内无输血及特殊用药史。2.鉴别诊断Coombs试验阴性需与其它溶血性贫血相鉴别遗产性球形红细胞增多症。一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）（六）治疗1.病因治疗2.控制溶血发作（1）糖皮质激素：首选治疗，有效率80%以上；（2）脾切除：二线治疗，有效率60%。指征：糖皮质激素无效；泼尼松维持量10mg/d；有激素应用禁忌证或不能耐受；（3）利妥昔单抗（rituximab）；（4）免疫抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯（MMF）等；（5）其他：大剂量免疫球蛋白静脉注射或血浆置换术等。3.输血贫血较重者应输洗涤红细胞。一、温抗体型自身免疫性溶血性贫血
7、常继发于淋巴细胞增殖性疾病，支原体肺炎、传染性单核细胞增多症。抗体多为冷凝集素性IgM，是完全抗体，在2831即可与红细胞反应，05表现为最大的反应活性。以血管内溶血为主，遇冷时IgM可直接在血循环中使红细胞发生凝集反应并激活补体，发生血管内溶血。红细胞在流经身体深部复温后，红细胞释放冷凝集素，只留有C3和C4调理素片段，主要在肝脏中被巨噬细胞清除，发生慢性血管外溶血。临床表现为末梢部位发绀，受暖后消失，伴贫血、血红蛋白尿等。冷凝集素实验阳性。DAT阳性者多为C3型。内科学（第9版）二、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血1.冷凝集素综合征多继发于梅毒或病毒感染。抗体是IgG型双相溶血素，又称D-L抗
8、体（即Donath-Landsteinerantibody），20以下时其吸附于红细胞上并固定补体，当复温至37时补体被迅速激活导致血管内溶血。临床表现为遇冷后出现血红蛋白尿，伴发热、腰背痛、恶心、呕吐等；发作多呈自限性，仅持续1-2天；冷热溶血试验（D-L试验）阳性可以诊断。内科学（第9版）二、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血2.阵发性冷性血红蛋白尿1.AIHA是由于机体产生了抗自身红细胞的抗体和（或）补体所致。2.WAIHA临床表现主要为慢性血管外溶血，常见临床表现贫血、黄疸和脾大。3.Coombs试验阳性是WAIHA最具有诊断意义的实验室检查。4.WAIHA一线治疗为肾上腺糖皮质激素，二线治
9、疗包括脾切除，抗CD20单克隆抗体及其他免疫抑制剂。阵发性睡眠性血红蛋白尿症第六节重点难点熟悉了解掌握阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现及诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿症的鉴别诊断及治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的发病机制内科学（第9版）一、概述阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病。临床主要表现为与睡眠有关、间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。发病高峰年龄2040岁，男性多于女性。内科学（第9版）二、病因及发病机制1.本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（phosph
10、atidylinositolglycanclassA，PIGA）基因突变所致。2.PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）锚所必需的，GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失。3.补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（反应性溶血膜抑制因子）属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。CD59：反应性溶血膜抑制因子CD55：衰变加速因子AChE：乙
11、酰胆碱酯酶C8bp：C8结合蛋白GlyA：血型糖蛋白A二十几种锚链蛋白糖化磷脂酰肌醇锚（GPI）内科学（第9版）二、病因及发病机制CD59CD55C8bpAChEGlyA正常红细胞内科学（第9版）二、病因及发病机制CD59CD55C3C5C9红细胞破坏溶解PNH红细胞（GPI锚缺乏）内科学（第9版）二、病因及发病机制1.PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。2.PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度；PNH型细胞为完全缺失；型细胞部分缺失；型细胞表达正常。3.病人体内各型细胞数量与溶血程度有关。内科学（第9版）三、临床表现（一）贫血
12、可有不同程度贫血。（二）血红蛋白尿（1）典型表现是晨起出现血红蛋白尿（葡萄酒样或酱油色尿）。（2）感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林等都可诱发血红蛋白尿。（三）血细胞减少的表现感染和出血。（四）血栓形成病人有血栓形成倾向，常发生于肝静脉，其次为肠系膜、脑静脉及下肢深静脉等。（五）平滑肌功能障碍腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状。内科学（第9版）四、实验室检查（一）血象大细胞或正细胞性贫血，也可呈小细胞低色素贫血；约半数病人全血细胞减少。网织红细胞增多，但不如其他HA明显。合并白细胞和（或）血小板减少。血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。（二）
13、骨髓象骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显。有时可呈增生低下骨髓象。长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。（三）血管内溶血检查内科学（第9版）四、实验室检查（四）诊断性实验针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。1.流式细胞术检测CD59、CD55：表达下降2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体嗜水气单胞菌产生的气单胞菌溶素前体可以特异性的结合GPI锚链蛋白；通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（fluorescentaerolysin，FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞；目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红
14、细胞PNH克隆；是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。内科学（第9版）四、实验室检查3.特异性血清学试验酸溶血试验（Ham试验），蛇毒因子溶血试验，蔗糖溶血试验、微量补体敏感试验等。内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断诊断（一）临床表现符合PNH（二）实验室检查1.酸化血清溶血试验（Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项实验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。（1）两项以上阳性；（2）一项阳性但是具备下列条件：两次以上阳性；有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；能除外其他溶血性疾病。2.
15、流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞10%（5%10%为可疑），或FLAER阴性细胞大于1%。临床表现符合，实验室检查具备（1）项或（2）项者皆可诊断，（1）、（2）两项可以相互佐证内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断诊断PNH分类（国际PNH工作组）1.经典型PNH：该类病人有典型的溶血和血栓形成。2.合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS。3.亚临床型PNH：病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断（二）鉴别诊断1.再生障碍性贫血2.骨髓增生异常综合征3.自身免疫性溶血性贫血内科学（第9版）六、治疗无特异治
16、疗，应避免感染等因素诱发溶血发作（一）对症支持治疗1.输血：必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。2.雄激素：刺激红细胞生成。3.铁剂：如有缺铁，小剂量铁剂治疗，如有溶血应停用。（二）控制溶血发作1.糖皮质激素；2.碳酸氢钠；3.抗氧化药物；4.抗补体单克隆抗体Eculizumab。内科学（第9版）六、治疗（三）血栓形成的防治对于发生血栓者应给予抗凝治疗。（四）异基因造血干细胞移植目前唯一可能治愈本病的方法，权衡利弊，慎重选择。内科学（第9版）七、预后中位生存期1015年，部分病人出现不同程度的自发缓解。主要死亡原因是感染、血栓形成及出血。除可转变为AA外，少数转化为急性白血病或骨髓增生异常综合征。1.PNH是一种后天获得性造血干细胞PIG-A基因突变，造成GPI合成异常，GPI锚连蛋白（CD55和CD59）丢失，导致补体介导的血管内溶血。2.临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。3.外周血流式细胞术检测CD55、CD59和（或）FLAER为最有价值的诊断指标。4.糖皮质激素，重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体（依库珠单抗）可控制溶血；异基因造血干细胞移植（allo
