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1、钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细
2、胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-和类抗原，是诱发
3、排斥反应的主要致敏原。在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-和类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相
4、伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。（2）抗体介导的排斥反应体液免疫也在移植排斥反应过程中发挥着重要作用，尤其在超急性排斥反应和慢性排斥反应发生发展过程中起着主导作用。在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者，接受器官移植手术后，循环抗体与移植物血管内皮表达的HLA分子结合，诱发型变态反应，引起血管内皮受损，导致导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死。这种情况多见于多次妊娠、多次输血、人工透析或感染过某些与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒的患者。在原先并无致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体形成，此抗体在移植后接受免疫抑制治疗
5、的患者中对激发晚期急性排斥反应颇为重要。另外，免疫抑制药虽能在一定程度上抑制T细胞反应，但抗体仍在继续形成，并能过补体介导的细胞毒性效应、抗体介导的细胞毒性效应和抗原抗体免疫复合物形成等方式，引起移植物损害。此外抗原抗体复合物可以激活补体，而补体在序列活化过程中所释放出的一些递质及水解片段可直接破坏移植物，而这些有一定大小体积的可溶性抗原一抗体复合物沉积在移植肾的肾小球基底膜上，与补体结合可造成移植肾损伤，这些过程都有补体的生成与消耗参与。在同种器官移植中，补体与缺血再灌注损伤以及急性体液性排斥反应之间的关系亦非常密切。3、发病类型同种异体移植中，排斥反应有两种基本类型：宿主抗移植物反应（HV
6、GR）和移植物抗宿主反应。 在实体器官移植中，主要为宿主抗移植物反应，移植物抗宿主病虽偶有报道，但总体发病率很低；在骨髓移植中，则以移植物抗宿主反应常见。（1）宿主抗移植物反应受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应，根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。超急性排斥反应：较为罕见，一般发生在移植后24小时内，出现坏死性血管炎表现，移植物功能丧失，受者常伴有全身症状。超急性排斥反应发生的基本原因是受者循环内存在针对供者HLA的抗体，常见于下列情况：ABO血型不符、由于多次妊娠或反复输血或既往曾做过某种同种移植等使受者体内存在抗HLA
7、抗体、移植物保存或处理不当等其他原因。超急性排斥反应多见于肾移植，在肝移植非常罕见。在肾移植中，循环中的抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚集，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。超急性排斥反应一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。因此，通过移植前ABO血型及HLA配型可筛除不合适的器官供体，以预防超急排斥的发生。急性排斥反应：临床最常见的移植排斥反应类型，多见于移植后一周到几个月内，但移植多年以后亦可发生急性排斥反应。典型的急性排斥反应表现为发热、移植部位胀痛和移植器官功
8、能减退等。病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害，后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。急性排斥反应出现的早晚和反应的轻重与供受者HLA相容程度有直接关系，相容性高则反应发生晚、症状轻。大多数急性排斥反应可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。慢性排斥反应：一般在器官移植后数月至数年发生，表现为进行性移植器官的功能减退直至丧失，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致组织病理变化的主要原因。目前对于慢性排斥反应仍是以预防为主，一旦发生则缺乏理想的治疗措施。（2）移植物抗宿主反应如果免疫攻击方向是由移植
9、物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤称为移植物抗宿主反应。移植物抗宿主反应主要见于骨髓移植术后，以及脾、胸腺移植时，以发热、皮疹、腹泻和肝损害为主要表现。根据病程不同，移植物抗宿主反应分为分为急性与慢性两型。急性型多见，多发生于移植后3个月以内，患者出现肝脾肿大、高热、皮疹和腹泻等症状。虽是可逆性变化，但死亡率较高；慢性型由急性型转来，患者呈现严重的免疫失调，表现为全身消瘦，多个器官损害，以皮肤和粘膜变化最突出，病人往往因严重感染或恶液质而死亡。实体器官移植术后的移植物抗宿主反应非常少见，文献报道的移植物抗宿主反应的发生条件包括：宿主与移植物之间的组织相容
10、性不合、移植物中必须含有足够数量的免疫细胞、宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。（二）分子式及化学结构1、环孢素 分子式：C62H111N11O12 2、他克莫司 分子式：C44H69NO12 （三）种类钙调磷酸酶抑制剂：环孢素、他克莫司。（四）药理作用抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用（五）作用机制Cain是钙调神经磷酸酶（CaN）的多功能抑制剂，是1个为240000的蛋白质，其c一末端有一段由38个氨基酸组成的CaN结合区域，这-d,部分氨基酸序列称为PxlxlT(x代表任意氨基酸)。PxIxIT已在作为CaN底物的活化T细胞核因子蛋白质家族的不同成员中发现，该序列的去磷酸
11、化是NFAT蛋白质和CaN之间进行反应的关键。已经有人应用竞争抑制实验研究证实，由于Cain结构中存在PxlxlT序列，使其可以竞争性的与CaN结合，从而抑制CaN与NFAT蛋白质的结合，阻断T细胞受体信号转导通路。另外，Sun等在哺乳动物双杂交系统中发现，Cain和CaN之间的反应依赖于Ca2+和PKC的信号传导作用。Cain只与由Ca2+活化了的CaN反应。PKC可通过激活其他激酶而导致Cain的过磷酸化，从而提高Cain与CaN的亲和性，导致CaN无法与其它底物结合，阻断其正常发挥脱磷酸化的能力。个外源性抑制剂的作用机理非常相近，都是先与细胞内各自相应的免疫亲和蛋白质结合，使得BBH向免
12、疫亲和蛋白质一方有所偏移，从而提高了免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物结合CaN的能力，以抑制CaN的酶活力。免疫亲和蛋白质与CaN的结合在整体上并没有改变CaN的蛋白质构象。CsA、FK506和匹美莫司各自的免疫亲和蛋白质分别是亲环素(cyclophilins，CyPA)、FK506结合蛋白(FKBPs)_5 和巨菲蛋白一12(macrophilin-12)。例如，FKS06一FKBP12复合物结合到CaN的BBHCnB表面距CaN的活性部位很近，由此产生的空间位阻使得CaN的蛋白质底物无法接近CaN的磷酸酶活性区域，从而阻止了CaN对底物的脱磷酸化作用。然而，CaN在与小分子底物对硝基苯酚磷酸酯
13、反应时，其磷酸酶活性增长了23倍，说明免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物对CaN活性的调节机制决不仅仅是空间位阻这么简单。CaNCyPACsA的结构表明CaN上的催化残基Arg122和CyPA上的Arg148之间只有一个氢键的距离，因此CyPA很有可能限制着Arg122的构象，说明CyPACsA可以直接调节CaN的活性。此外，“CaN一免疫亲和蛋白质一抑制剂”复合物结构展示出了CaN的自身抑制区可以与CyPA和FKBP12进行反应，表明免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物可能影响CaN自身抑制区的构象。（六）体内过程口服给药的体内过程：口腔咽食道胃（小肠）毛细小静脉胃肠静脉肝门静脉肝脏下腔静脉右心房右心室肺
14、动脉肺部毛细血管网肺静脉左心房左心室主动脉全身动脉肾动脉叶间动脉入球小动脉肾小囊肾小管集合管膀胱尿道（七）临床应用1、适应症【环孢素】适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。【他克莫司】肝脏.心脏.肾脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物，移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。2、用法用量【环孢素】口服：剂量依病人情况而定，一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14175mg，于术前412小时1次口服，按此剂量维持到术后12周，然后根据肌酐和山地明血药浓度，每周减少5%，直到维持量为每日每千克体重510mg止
15、。同时给激素辅助治疗。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释，温度最好为25。打开保护盖后，用吸管从容器内吸出所需山地明量（一定要准确），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑胶杯）。药液稀释搅拌后，立即饮用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用，确保剂量准确。用过的吸管放回原处前，一定要用清洁干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明药液混浊。静注法仅用于不能口服的病人，首次静脉注射量应在移植前412小时，每日每千克体重56mg（相当于口服量的1/3），按此剂量可持续到手术后，直到可以口服山地明为止。使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:20至1:10
16、0浓度，缓慢地于26小时内滴完。【他克莫司】口服给药每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。次免疫抑制剂量 - 成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。3、禁忌症（1）对本品过敏者禁用。（2）严重肝、肾损害者忌用或慎用（3）孕妇及哺乳期妇女慎用【禁忌症诠释】（1）对本品过敏者禁用。在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，通过各种途径进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病，是药物不良反
