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1、栏目其他审评案例标题化药集中审评品种案例(一)作者过渡期集中审评化药专项审评工作小组部门审评五部正文内容 国家食品药品监督管理局于2008年开展的过渡期品种集中审评工作已基本结束，在此项工作中，药品审评中心组织大量药品审评专家和相关技术人员对近6000个化学药品5、6类的注册申请进行了资料比对和技术审评。为接受社会监督，同时也为申请人以后的研发工作提供参考，我们正在着手整理集中审评中的典型案例，现将已整理完成的部分案例发布。 需要指出的是，案例分析是针对某一具体品种存在的主要问题，反映当前阶段专家、药品审评中心对相关问题的认识和处理意见，申请人在以后的研发工作中要注意避免类似问题的发生，但更重
2、要的是要按照现行药品注册管理办法和相关技术指导原则的要求，切实做到研究工作和申报资料的真实、规范、科学、系统。品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX） 本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。 本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制
3、剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。 本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由36min延长为1628min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。 综上，建议不批准。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。氨曲南及注射用氨曲
4、南 主要问题：聚合物检查和有关物质检查。 会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应
5、根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。具体品种分析如下：1）氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.00.1）甲醇75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认
6、为方法可行。2）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.00.1）甲醇77：23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm和254nm检
7、测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。3）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.00.1）甲醇75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。4）
8、注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.00.1）甲醇80：20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（1.7g硫酸氢四丁基铵溶于300ml水中，以0.5M磷酸氢二钠调pH
9、至3.0，加水至1000ml）甲醇65：35为流动相，检测波长254nm；与JP收载的有关物质检查色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。另对E异构体进行了研究，色谱条件同有关物质，对照品法，限度1.5%。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情况和审评要点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。会议讨论认为方法可行。6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（0.005M辛烷磺酸钠和0.02M磷酸二氢钾，并以磷酸调节pH值至2.6）甲醇80：20为流动相，检
10、测波长206nm，与已上市同品种含量测定的色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。奥利司他（CXHL05XXXXX）主要问题：本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果(加速实验)与其他申报单位的研究结果不相符。 讨论情况：经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40/RH75加速试验6个月，杂质没有明显增加；而在敞口放置条
11、件下，经40/RH75加速试验杂质有明显增加。研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。本品的加速试验系在密闭条件下进行，结果与上述研究结果相符。建议批准。苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX） 主要问题：（1）魔芋胶是否可用于药品；（2）处方的合理性。 会议讨论：甘氨酸作为冻干支撑剂是比较常用的，普鲁兰和魔芋胶（魔芋粉）也可用于口服制剂中，本品处方基本可行。对比本品与普通片剂的溶出度，在降低转速、提前测定的情况下，本品的溶出度仍好于普通片剂。建议药学部分通过，同时建议关注剂型合理性。丙泊酚（CYHS06XXXXX） 主要问题：采用化工粗品重结晶
12、精制一步工艺。 会议讨论：（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化工品来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。（2）根据国家局发布的化学药品技术标准，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和
13、过程控制要求，符合上述要求。综上，建议批准。单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX） 本品有关物质检查采用HPLC法，检测波长为210nm，流动相为乙腈-水（20:80），与目前单硝酸异山梨酯制剂中硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯检查所用的流动相甲醇水（25：75）不同，同时未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯。会议讨论认为，由于拟批准的小水针均对已知杂质硝酸异山梨酯、2单硝酸异山梨酯进行了研究，且在标准中予以控制，而作为改剂型的品种却未进行相应的研究，建议不予批准。对乙酰氨基酚口服溶液(CYHS06XXXXX) 主要问题：本品质量研究中有关物质的方法学验证结
14、果表明杂质出峰时间过长（180min）。 讨论情况：本品有关物质检查采用HPLC法，色谱条件与BP2007版收载的对乙酰氨基酚原料药有关物质检查色谱条件基本一致，BP方法检测原料药中的降解产物和工艺杂质，柱温35，检测时间约为主峰保留时间的12倍（近1个小时）；而本品柱温为室温，可能导致检测时间延长。申报资料显示本品方法学研究对BP收载的已知杂质（对氨基酚等）的检测限等进行了考察，提示方法可以控制制剂的主要降解产物。因此，建议本品有关物质检查方法可以参照BP2007版制剂的方法继续完善，以缩短检测时间。会议建议通过，方法需继续完善。多西他赛注射液（CYHS06XXXXX） 本品有关物质检查色谱
15、条件与同品种经严格验证的色谱条件不一致；同时，本品长期留样在25进行，且试验结果提示各项指标无明显变化，而多数同品种试验结果均显示本品对热不稳定，长期留样在28进行。因此需特别关注方法学研究结果是否可以证明方法的可行性。 申报资料显示，本品高温（60）条件下放置10天，含量下降13%，而有关物质由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）条件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有关物质由0.8%增至2.1%（增加1.3%），说明现有关物质检查方法可能无法检出本品存在的降解产物（尤其是高温条件下降解产物），现试验资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。法莫替丁胶囊（CYHS07XXXXX） 本品有关物质检查采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。法莫替丁口腔崩解片 （CXH
