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1、湿热灭菌工艺的微生物学验证-王彦忠2011 湿热灭菌工艺的微生物学验证 201108 王彦忠 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 1 201108 内容介绍 1 法规对无菌制剂湿热灭菌工艺验证的要求 2 微生物灭菌的专业知识 3 湿热灭菌工艺微生物学验证的方法 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 2 201108 一法规对无菌制剂湿热灭 菌工艺验证的要求 Reported by Wang Yanzhong Globa
2、l Manufacturing and Supply Page 3 201108 10版GMP 欧盟GMP 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目 的制剂和原料药包括无菌制剂及无菌原料药 第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求 应当最大限度降低微生物各种微粒和热原的污染生产 人员的技能所接受的培训及其工作态度是达到上述目标 的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经 验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不 能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验包括无菌检 查 Reported by Wang Yanzhong Global Manufact
3、uring and Supply Page 4 201108 10版GMP 欧盟GMP 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品部分或全部工序采用无 菌生产工艺的为非最终灭菌产品 第十二章 灭菌方法 第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌应当 符合以下要求 一在验证和生产过程中用于监测或记录的温 度探头与用于控制的温度探头应当分别设置设置 的位置应当通过验证确定每次灭菌均应记录灭菌 过程的时间-温度曲线 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 5 201108 10版GMP
4、欧盟GMP 采用自控和监测系统的应当经过验证保证符合 关键工艺的要求自控和监测系统应当能够记录系 统以及工艺运行过程中出现的故障并有操作人员 监控应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌 过程中记录获得的图谱进行对照 二可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺但 不得替代物理测试 三应当监测每种装载方式所需升温时间且从 所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始 计算灭菌时间 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 6 201108 10版GMP 欧盟GMP 四应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程 中被污染除非
5、能证明生产过程中可剔除任何渗漏的 产品或物品任何与产品或物品相接触的冷却用介质 液体或气体应当经过灭菌或除菌处理 第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求 一湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间 温度或压力 腔室底部装有排水口的灭菌柜必要时应当测定并 记录该点在灭菌全过程中的温度数据灭菌工艺中 包括抽真空操作的应当定期对腔室作检漏测试 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 7 201108 10版GMP 欧盟GMP 二除已密封的产品外被灭菌物品应当用合适的 材料适当包扎所用材料及包扎方式应当有利于空气 排放蒸
6、汽穿透并在灭菌后能防止污染在规定的温 度和时间内被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充 分接触 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 8 201108 二微生物灭菌的专业知识 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 9 201108 无菌从定义上来说是一个绝对的概念但遗 憾的是在科学和技术高度发展的今天药品的 绝对无菌是做不到的也无法加以证实然而 无菌制剂的安全性要求人们设定无菌的相对标准 FDA欧洲制药工业界曾将百万分之一微
7、生物污 染率作为灭菌产品无菌的相对标准它和蒸 汽灭菌后产品中微生物存活的概率为10-6 即产品 的无菌保证值为6 系同一标准的不同表示法 这一标准于1980起收录于USP 中如今已为世界 各国普遍接受和采用 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 10 201108 无菌检查 基本定义检查要求无菌的药品医疗器具原料 辅料以及要求无菌的其他物品是否染有活菌的一 种方法 符合无菌检查法的规定仅表明了供试品在该检验条 件下未发现细菌和真菌污染 无菌检查法是建立在批产品受微生物污染是均匀的 假设上即使该批产品的污染非常均匀检出低污 染的概率也是极低的因此无菌检查存在风险和 局限性应尽量抽取批产品生产开始结束或生产 过程出现异常情况下的产品进行检查 Reported by Wang Yanzhong Global Manufacturing and Supply Page 11 201108 药品生产中的污染来源 人员 在100级洁净区或万级背景下的局部100级洁净区人是
