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1、国际人用药品注册技术协调会ICH三方协调指导原则定期获益-风险评估报告（PBRER）E2C（R2）ICH进程第四阶段推荐采纳2012年12月17日该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH进程，已通过药品监管机构讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。E2C(R2)文件历史首次编码历史日期新编码2005.11母版指导原则：临床安全性数据管理：上市药品的定期安全性更新报告E2C在第二阶段经指导委员会批准并公开征求意见。1995年11月30日E2CE2C在第四阶段经指导委员会批准推荐供ICH的3个监管机构采用1996年11月6日E2C母版指导原则附件V1
2、在第二阶段经指导委员会批准的附件并公开征求意见。2002年9月11日在E2C（R1）中E2C附件根据第四阶段经指导委员会批准的附件推荐供ICH的3个监管机构采用指导委员会同意将本文件（暂时称为V1）作为E2C的附件。2003年2月6日在E2C（R1）中E2C (R1)主要指导原则更名为E2C (R1)，因为附件已被纳入主要指导原则中。2005年11月E2C (R1)E2C (R2)在第二阶段经指导委员会批准并公开征求意见。2012年2月20日E2C (R2)当前第四阶段的版本E2C (R2)在第四阶段经指导委员会批准并推荐ICH三方的监管机构采纳2012年11月15日E2C (R2)E2C (
3、R2)第5页章节 1.4 最后一个项目符号作了勘误表，删除了不必要的参考文献2012年12月17日E2C (R2)法律声明：本文件受版权保护，只要在文件中始终承认 ICH 的版权，则可以随时使用、转 载、并入其它作品、改编、修改，翻译或分发。在文件的任何改编、修改或翻译的情况下， 必须采取合理步骤，明确标记、界定或以其它方式识别该更改是根据原始文件进行的。必须 避免对原始文件的改编、修改或翻译是由 ICH 认可或赞助的任何印象。 该文件按“原样”提供，不提供任何形式的保证。在任何情况下，ICH 或原始文件的作者对因 使用本文档而引起的任何索赔、损害赔偿或其它责任概不负责。 上述权限不适用于第三
4、方提供的内容。因此，对于版权归属于第三方的文件，必须从该版权 所有者获得复制许可。2ICH E2C 定期获益-风险评估报告ICH三方协调指导原则2012年11月15日进入ICH进程第四阶段，本指导原则已推荐给ICH三方的监管机构进行采纳。目 录1.简介11.1背景11.2目的41.3 PBRER的范围51.4 PBRER与其他ICH文件的关系62.一般原则72.1针对同一活性成分的单个PBRER72.2固定剂量复方制剂的PBRER82.3由多家企业生产和/或销售的药品82.4参考信息82.5 PBRER内容的详尽程度102.6有效性/疗效112.7获益-风险评估112.8报告周期和PBRER数
5、据锁定点112.8.1国际诞生日和数据锁定点122.8.2管理不同递交频率的PBRER122.8.3数据锁定点和递交之间的时限142.9 PBRER的格式和内容162.9.1格式162.9.2内容163. PBRER内容指导183.1前言193.2全球上市批准情况203.3报告周期内因安全性原因采取的措施203.4安全性参考信息的变更213.5估计的暴露量及用药模式223.5.1临床试验中受试者的累计暴露量223.5.2 上市后用药经验中的累计和报告周期内的患者暴露量233.6汇总表中的数据253.6.1参考信息253.6.2临床试验中的严重不良事件的累计汇总表253.6.3上市后数据来源的累
6、计和报告周期内的汇总表273.7报告周期内临床试验中重大安全性发现的总结273.7.1已完成的临床试验293.7.2正在进行的临床试验293.7.3长期随访293.7.4药品的其他治疗应用293.7.5与固定联合治疗相关的新的安全性数据303.8 非干预性研究的发现303.9其他临床试验和来源的信息313.9.1其他临床试验313.9.2用药错误313.10非临床数据313.11文献323.12其他定期报告323.13对照临床试验中缺乏疗效323.14最新披露的信息333.15新的，正在评价的或已关闭的信号概述333.16信号及风险评估353.16.1安全性问题总结363.16.2信号评价37
7、3.16.3风险及新信息的评估393.16.4风险特征403.16.5风险最小化措施的有效性（如适用）423.17获益评估423.17.1重要的基线有效性/疗效信息423.17.2新确认的有效性/疗效信息433.18批准适应症的获益-风险综合分析443.18.1获益-风险背景医疗需求和重要的替代方案453.18.2获益-风险分析评价453.19结论和措施473.20 PBRER附件474. 指南附件48附件A-术语集49附件B -汇总表示例53附件C-报告周期内正在评价的或已关闭的安全性信号汇总表示例56附件D -可与其他监管文件共享的PBRER章节列表58附件E 准备PBRER可能用到的信息
8、来源示例60附件F - 信号和风险在PBRER章节中的对应61i定期获益-风险评估报告（PBRER）1.简介本指南中描述的定期获益-风险评估报告（PBRER）旨在为ICH地区上市药品（包括正在进一步研究的批准药品）的定期获益-风险评估报告提供通用标准。本指南定义了PBRER中推荐使用的格式和内容，并提供了准备和递交PBRER过程中需要考虑的要点。指南中使用的术语的定义请见术语集（附件A）；指南中首次提到的术语用星号（*）标示。1.1背景新药批准上市时，证明安全性和有效性的数据一般是基于少量患者的，许多研究是在受控的随机对照试验条件下进行的。通常，高风险亚组和具有伴随疾病需要使用其它药品的患者被
9、排除在临床试验之外，并且长期治疗的数据有限。此外，在临床试验中，对患者进行密切监测，目的是发现不良事件的证据。在临床实践中，监测强度小，接受治疗的患者范围更广（年龄、并发症、药品、基因异常），并且可能会观察到临床试验中罕见的事件（例如严重肝损伤）。这些因素构成了在药品整个生命周期中需要持续分析相关安全性、有效性1和疗效信息术语有效性和疗效不是标准化术语，在某些地区具有不同的含义。参见第2.6节。，应及时（当有重要发现时）且定期地对累积数据进行全面评估。尽管大多数新信息与安全性相关，但疗效、使用限制、替代治疗方法以及药品治疗中其他方面相关的新信息可能与其获益-风险评估有关。ICH E2C指南临床
10、安全性数据管理：上市后药品定期安全性更新报告于1996年完成了第四阶段，目的是将定期报告要求与监管机构要求协调一致，并在药品批准后规定的时间内以通用的格式为药品提供规定时间内的全球安全性经验。当时，定期安全性更新报告（PSUR）的重点是关于患者暴露背景下的相关新的安全性信息，以确定是否需要修订安全性参考信息*（RSI），从而优化药品的持续安全使用的论证。指南于2003年修订，满足了说明性、指导性和灵活性的需求。此后，药品警戒环境逐渐演变，促使重新评估PSUR在递交给监管部门的安全性文件中的作用。重新评估突出了就导致修订和重新调整“指南”达成共识的若干因素，以便根据该领域的进展来提高实用性： 在
11、药品警戒技术和科学方面取得重大进展，包括向监管部门电子递交个例安全性病例报告（ICSR）、自动化数据挖掘技术以及对获益-风险评估的更多关注； 更加强调前瞻性和文档化的风险管理计划； 逐渐认识到应在药品获益背景下对重要的新风险信息进行有意义的评估； 药品警戒文件相关的ICH指南内容的重叠。如上所述，PSUR的主要目的是全面了解批准药品的安全性。要认识到在获益背景下对药品的风险评估才是最有意义的，所提议的报告将更加强调药品的获益，而不仅仅是PSUR，特别是当预估风险会发生重大变化时。在这种情况下，需要对获益-风险进行全面清晰的评估。因此，提议报告的名称改为“定期获益-风险评估报告”（PBRER）。
12、PBRER除了保持对新信息的关注，还将更加关注药品的累积信息。 对获益进行正式评估是PBRER的一个新特征；但是，通常对获益的简要讨论就已足够，除非在报告周期内安全性或获益-风险情况有重大变化。因此，PBRER的某些章节提供的详尽程度（例如安全性和有效性数据评估，安全性信号评价*和获益-风险评估）应与药品已知或新出现的重要风险和新出现的重要获益成正比。由于PBRER的范围已经扩展到包括获益和安全性，报告的参考信息也需要考虑到这个新因素。通常情况下，上市许可持有人（MAH）不太可能只有一个参考信息来源： 囊括有助于获益-风险评估的所有参数（即获益、有效性/疗效、适应症和安全性信息）； 在所有IC
13、H地区是相同的； 应对所有情况（例如仿制药、仅在一个国家获得批准的药品）。因此，本指南提出了更多实用的选择，以便MAH可以考虑为PBRER选择最适合的药品参考信息。这些提议包括最初的ICH E2C安全性参考信息的概念，例如企业核心安全性信息* CCSI），并增加了药品批准的适应症。该药品参考信息可能是企业核心数据表*（CCDS）或MAH提议的另一个文件（见第2.4节）。PBRER第17.1节总结的重要基线有效性和疗效信息将作为获益评估的基础（或“参考”），不考虑MAH使用的产品参考信息。向监管部门递交报告的频率要遵守国家或地区的法规要求，并可能会因许多因素而有所不同。该指南包括了管理不同地区P
14、BRER递交频率不同的建议。推动ICH E2C（R1）指南修订的原因之一是希望通过减少重复准备各种法规文件来提高效率。因此，本指南的制定使PBRER、研发期间安全性更新报告（DSUR，ICH E2F）和风险管理计划（ICH E2E）中安全性说明的相应章节内容一致。（另见第1.4节，PBRER与其他ICH文件的关系）。1.2目的PBRER的主要目的是对药品风险和批准适应症的获益中新的或新出现的信息进行全面、简明和重点分析，以便对该药品的整体获益-风险情况进行评估。在报告周期内，PBRER应在累积信息的背景下包括对MAH相关新信息的评估： 总结可能对药品的获益-风险状况产生影响的相关新安全性信息；
15、 总结在报告周期内可获得的任何重要的新的有效性/疗效信息； 检查报告周期内MAH获得的信息是否与既往对药品获益和风险特征的认知一致； 出现重要的新的安全性信息后，对批准适应症进行整体获益-风险评估。如适用，PBRER应把提议的措施包括在内，以完善获益-风险特征。应通过恰当的机制报告紧急安全性信息；PBRER不应作为新的重要安全性信息的初始报告途径，也不应作为新的安全性问题*的检出途径。1.3 PBRER的范围每个PBRER的主要关注点是评估现有数据来源的新的安全性信息， 根据本文件的目的，术语“授权”和“已授权”是指临床试验，术语“批准”和“批准”是指上市申请。依据背景是国际诞生日*（IBD）或国际研发诞生日（DIBD）后
