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1、再生障碍性贫血循证再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展诊断和治疗进展2再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展定定 义义n n异质性、综合病征、多病因n n造血衰竭、全血细胞减少 n n造血干/祖细胞数量减少或质有缺陷n n骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生3再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展造血干细胞造血干细胞/祖细胞数量减少祖细胞数量减少n n形态学证据：涂片、活检 n n流式细胞术检测CD34+细胞减少n n骨髓祖细胞体外培养集落形成减少 n n长期培养起始细胞(LTC-IC)数量低于正常10%4再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展造血干细胞质量异常造血干细胞质量异常n n体外集落形成能力减低体
2、外集落形成能力减低 n n对造血生长因子反应性减低对造血生长因子反应性减低 n n凋亡异常凋亡异常n n粘附分子异常粘附分子异常 n n端粒长度缩短端粒长度缩短n n干细胞基因表达异常干细胞基因表达异常 5再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展再障易感基因再障易感基因n nHLA-DR2表型多于正常对照n nHLA-DRB1*1501出现频率显著高于对照n nTNF 2基因出现频率明显增高n n端粒酶的TERC基因突变是再障易感因素 6再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展获得性原发性再障发病机制获得性原发性再障发病机制 (T(T细胞介导造血衰竭细胞介导造血衰竭)n n抗原刺激抗原刺激 Th1/Th2 T
3、h1/Th2失衡失衡 Th1 Th1增多增多IFNIFN 和和IL2IL2分泌增多分泌增多CD8+CD8+细胞增殖细胞增殖TNF TNF 增多增多 Fas/FasL Fas/FasL介导骨髓介导骨髓CD34+CD34+细胞凋亡细胞凋亡造血造血 衰竭衰竭7再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展T T细胞在抗原刺激下克隆性增殖细胞在抗原刺激下克隆性增殖n nTCR-V的CDR3序列出现数个单克隆或寡 克隆峰8再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展免疫耐受打破免疫耐受打破n n再障患者树突状细胞（DC）亚群DC1（髓 系）/DC2（淋系）比例明显失衡，与Th1 细胞激活有关DC1明显增多。9再生障碍性贫血循证诊
4、断和治疗进展分型n n先天性（Fanconi贫血）n n获得性：原发性（T细胞介导以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病）继发性n nCamitta标准（1979）SAA VSAA Non SAA(CAA)10再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展11再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展慢性苯中毒性再障发病机制n n通过其中间代谢产物酚类、氢醌等直接抑制DNA合成，导致DNA链断裂，亦可通过细胞因子（TNF-）介导的造血细胞凋亡n n苯进入体内固定富含脂肪组织12再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展苯中毒再障临床特点 SAA 42例 雄激素治疗的治愈 /（急性）缓解率88.9%，死亡6例 68例AA CAA 2
5、6例13再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展病毒性肝炎相关性再障（HAAA）n n病毒性肝炎病人中占0.1%0.2%n n病毒性肝炎住院患者中0.033%（我院），0.9%（台湾）n nHAAA占再障病人中3%5%（我院3.2%）n n诊断标准：间期6月14再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展HAAA临床特征n n发病年龄比再障低n nHagler分型：A型（Non A To NonG)B型（乙肝相关性再障）n nA型凶险，预后恶劣，治疗宜及早选用IS或BMT，HD-IVIG可做诱导治疗n nB型：拉米夫定乙肝病毒清除后可达CR15再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展Fanconi 贫血n n常染色体隐性
6、遗传n n起病年龄：75%314岁，平均8岁（男）9岁（女），4%1岁，15%16岁，最大：32（男），48（女）n n部分病例有先天性畸形：皮肤色素沉着、骨骼畸形、身材矮小、小头、眼裂小、生殖器官发育不良、肾、胃肠、心肺、耳畸形n nHbF升高16再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展Fanconi 贫血n n染色体易断裂，特别是PHA处理的分裂中期细胞，加入DNA交联剂DEB试剂更显著n nDNA修复及对氧自由剂清除有缺陷n n易致恶性肿瘤（20%）：白血病80 ，肝癌30，其他4717再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展Fanconi 贫血分型202例经DEB试剂诊断 再障 先天畸形 构成比（%）
7、有 有 39 有 无 30 无 有 24 无 无 718再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展继发于其他疾病的再障n nSLE、类风关、嗜酸性筋膜炎n n胸腺瘤、胸腺增生n nPNH/AA综合征n n噬血细胞/再障综合征19再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展20再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展鉴别诊断的难点n n再障、PNH、MDS都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在n n再障与MDS-RA鉴别的重要性与难点21再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展MDS-RA的临床特征（Blood2005,106:2633Blood2005,106:2633）日本 德国 上海*
8、例数 131 597 116中数年龄 57 71 53外周血2或3系减少（%）68 39异常核型（%）29 53 28中数生存期（月）175 405q-(%)2.9 19.7 0.6*文外文外 22再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展东西方国家PNH病例临床特征 欧美 东方溶血性PNH 多 少低增生性PNH 少 多PNH伴AA 29%（美）37.8%（日）23再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展PNH和AA关系n n相当密切，可以互相转化且并存n nAA PNH多（15%），PNH AA 少 PNH伴骨髓再障 20%30%AA（ATG治疗后）PNH 10%31%AA外周血或骨髓检出PNH克隆50%n
9、nAA-PNH 综合征 16.5%24再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展具有PNH克隆的血液病n n检测粒细胞GPI锚连蛋白表达（An Intern Med 1999,An Intern Med 1999,131:401131:401）AA （n=115）缺失例数25（22%）MDS（n=39）缺失例数9 （23%）n n检测红细胞CD55/CD59 缺失率 各种淋巴增殖性疾病 9.2%（n=217）各种浆细胞病 12.9%（n=77）（Hematol 2001,2:33Hematol 2001,2:33）（）（Int J Hematol 2002,75:40Int J Hematol 2002
10、,75:40）25再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展流式细胞检测CD55/CD59 缺失细胞数的评价n n灵敏度显著提高（Ham试验检出1%PNH细胞,流式可检出0.1%PNH细胞）n nPNH克隆累及造血细胞次序为粒细胞单核、红细胞淋巴细胞，骨髓早于外周血，网红早于红细胞。粒细胞CD59有早期诊断价值且受输血影响少。CD59灵敏度高于CD55。n n流式细胞术检测缺失细胞数正常其鉴别诊断价值。26再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展AA与MDS-RA鉴别诊断实验室指标评价n n外周血常规及涂片分类：注意MCV，网织绝对值，淋巴细胞比例，幼粒、幼红细胞n n骨髓涂片细胞形态学检查：注意骨髓小粒分类，
11、油滴，原粒细胞数，病态造血（红系病态造血，pseudo Pelger Heut，颗粒丢失，微巨核。及数量10%）27再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展AA与MDS-RA鉴别诊断实验室指标评价n n骨髓活检：注意造血组织与脂肪组织比例，网硬蛋白，ALIPn n细胞遗传学检查（染色体核型，荧光原位杂交），特别注意5号，7号染色体异常。再障有否染色体异常？（国外资料可达11%）28再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展29再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展再障支持疗法的指南再障支持疗法的指南n n输血：多次输血易致白细胞、血小板发生同种免疫反应，致血小板输注失效，增加异基因BMT排斥反应。禁用家属输血n n减
12、少同种免疫反应发生率方法：清除白细胞血制品（50%vs 12%），输注照射过的血制品30再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展再障支持疗法的指南再障支持疗法的指南n n预防性抗生素和抗真菌药应用指征：VSAAn n造血细胞因子指征：辅助治疗，CSF适用于ATG治疗时粒缺，rHu EPO 无效n nHDIVIG：适用病毒相关AA诱导治疗及多次血小板输注无效有颅内出血者31再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展获得性再障获得性再障BMTBMT指征的掌握指征的掌握n n首选BMT：SAA或VSA 年龄 有HLA相合同胞供者n n3040y SAA或VSAA首选BMT或ATG/CSA取决于病人一般状况n n404
13、5y SAA或VSAA有HLA相合同胞供者，应免疫抑制治疗失败后考虑33再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展BMTBMT治疗治疗SAASAA决策考虑因素决策考虑因素n n年龄：30y，3040y，4045y，最大55y 五年生存率n n供者：HLA相合同胞供者（n=913）65%其他BMT （n=143）30%（欧洲（欧洲BMTBMT协作组）协作组）n n一般状况n n免疫抑制剂治疗效果34再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展MUD-BMTMUD-BMT指征的掌握指征的掌握n n3 0 x 10 9 9/L，不能和ATG同时输注n n预防血清病：第5d开始强的松1mg/kg/d x 9d,下个5d逐渐减量至停用n nCSA 5mg/kg/d开始于+14d，维持谷浓度：成人150250g/L，小儿100150g/L 至少6月44再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展标准免疫抑制治疗指南标准免疫抑制治疗指南n n3个月看疗效n nATG无效复发，可2nd ATG，3rd ATG或换用其他制剂n nATG/CSA亦可用于依赖输血的N-SAA45再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展46再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展
