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1、内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素Chapter 39 -lactam antibiotics(-内酰胺类抗生素)2内酰胺类抗生素Contents for LearningSect.1 概述Sect.2 青霉素类Sect.3 头孢菌素类Sect.4 其它-内酰胺类Sect.5 -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂3内酰胺类抗生素 Purpose and RequirementMaster：concept of antibiotics；effects,usage and adverse effects of penicillin G.Be familiar with：the commonness of-lac
2、tam antibiotics；basic features of othe penicillins and cephalosporins.Know：the feature of other-lactam antibiotics.English words：青霉素结合蛋白 penicillin-binding proteins,PBPs;-内酰胺酶-lactamase;青霉素G penicillin G；阿莫西林 amoxicillin；头孢菌素类 cephalosporins4内酰胺类抗生素Sect.1 Introduction一、抗生素的概念一、抗生素的概念：(一一)定义定义：抗生素抗生素
3、是指由某些微生物在生长过程中产生的，能抑制或杀灭其它病原微生物或肿瘤细胞的化学物质。包括天然品和半合成品。(二二)分类分类：二、二、-内酰胺类抗生素的基本特性内酰胺类抗生素的基本特性(一一)结构与分类结构与分类1.结构结构：均有-内酰胺环，为其抗菌所必须，也 是-内酰胺酶的作用靶点。Tab.Fig.5内酰胺类抗生素2.分类分类：青霉素类；头孢菌素类；其它-内酰胺类；-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂(二二)抗菌作用机制抗菌作用机制 与PBPs结合抑制转肽酶抑制菌壁粘肽合成 不同的-内酰胺类药物穿透不同细菌胞壁或外膜的能力不同；不同细菌胞膜上的PBPs数量、分子量、对-内酰胺类抗生素的敏感性均不同，因
4、而不同细菌对-内酰胺类抗生素中不同药物的敏感性也不同。Fig.6内酰胺类抗生素 特点特点：1.为繁殖期杀菌剂：繁殖期静止期。2.对人、畜毒性低：无细胞壁。(三三)耐药机理耐药机理1.产生产生-内酰胺酶内酰胺酶：水解-内酰胺类抗生素 产生“牵制机制”-内酰胺酶种类很多，不同的-内酰胺酶对不同的-内酰胺类抗生素破坏能力不同；不同的细菌可产生不同的-内酰胺酶。故不同细菌对不同-内酰胺类抗生素的耐药性不同。2.改变改变PBPs结构：结构：或增加合成量或合成新的PBPs3.降低菌膜的通透性：降低菌膜的通透性：G-菌4.增强药物外排增强药物外排；5.减少自溶酶的产生减少自溶酶的产生Fig.7内酰胺类抗生素
5、Sect.2 drugs used usually一、青霉素类一、青霉素类(penicillins)结构与分类：结构与分类：基本结构基本结构：6-氨基青霉烷酸(6-APA)分类分类：天然品：苄青霉素 耐酸类 耐酸耐酶类 半合成品：广谱类广谱、抗绿脓杆菌类主抗G-菌类8内酰胺类抗生素(一一)天然品天然品：苄青霉素：苄青霉素 （青霉素（青霉素G G，penicillin G）理化性质理化性质为一种不稳定的有机酸，常用其钠盐或钾盐。其晶粉较稳定，易溶于水。其水溶液极不稳定，遇酸、碱、重金属、热、酶均易破坏，在室温下24小时，其活性大部分丧失。9内酰胺类抗生素体内过程体内过程吸收：口服无效(易破坏、吸
6、收少)；肌注吸收快 而完全，Tmax0.5h。分布：血浆蛋白结合率4658%，主要广泛分布 于细胞外液(关节腔、浆膜腔、间质液 等)，房水、脑脊液含量低，但有炎症时 可达有效浓度。消除：主以原形经肾排泄(肾小球滤过10%，肾 小管分泌90%)，故尿中浓度高，t1/20.51.0h。丙磺舒可竞争抑制其排泄；为延长作用时间可使用长效制剂(普鲁卡 因青霉素或苄星青霉素)。10内酰胺类抗生素作用、用途作用、用途抗菌谱：抗菌谱：1)大多数球菌(G+、G-)；2)G+杆菌；3)少数G-杆菌(流感、百日咳)4)放线菌；5)螺旋体耐药性：耐药性：除金葡菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜 炎球菌易耐药外，一般不易耐药。
7、应用：应用：各种高敏菌引起的各种感染(一般首选)。注意：注意：1）敏感金葡菌首选青霉素G；耐药金葡菌宜首选耐酶青霉素类。2）流脑时青霉素与磺胺嘧啶(SD)均可作首选药。11内酰胺类抗生素3）细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素(或链霉素)4）G+杆菌感染宜用青霉素+相应抗毒素。5）作预防宜用长效制剂：普鲁卡因青霉素(40万80万u qd.i.m.)或苄星青霉素(60万120万u 12次/月 i.m.)。不良反应不良反应1.过敏反应过敏反应：最常见 致敏原致敏原：青霉素或6-APA高分子聚合物、青霉素的降解产物(青霉烯酸，青霉噻唑蛋白)等。表现表现：各种类型的变态反应，最严重的是过敏性休克。12内
8、酰胺类抗生素1）询问过敏史2）做皮试：末用过；已停用有三天以上；更换批号3）临用现配4）避免局部使用5）避免饥饿时注射6）留察0.5h7）备好抢救物品：0.1%肾上腺素、异丙嗪、糖皮质激素、氧气瓶、气管切开包等8）一旦出现过敏性休克，立即就地抢救(首先皮下或肌注肾上腺素0.51mg)。防治措施防治措施：13内酰胺类抗生素2.局部刺激局部刺激(钾盐钾盐钠盐钠盐)：疼痛、红肿、硬结；神经损害(周围神经炎、青霉素脑病)。3.赫氏反应：赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热、炭疽时出现的症状加剧现象。4.高钠或高钾血症：高钠或高钾血症：与大量用药、肾功不良有关。14内酰胺类抗生素基本特点基本特
9、点：1)与青霉素交叉过敏，用前宜用青霉素做皮试。2)对革兰氏阳性菌疗效一般不及青霉素。3)分别具有耐酸、耐酶、广谱等特点。(二二)半合成青霉素半合成青霉素15内酰胺类抗生素特点特点：耐酸耐酸，口服有效，但血药浓度一般较低；抗菌谱与青霉素相同，而抗菌力较弱。故不宜用于严重感染。常用药常用药：青霉素青霉素V(penicillin V，苯氧甲青霉素）非萘西林非萘西林（phenethicillin，苯氧乙青霉素）海巴明青霉素海巴明青霉素V(hydrabamine penicillin V)丙匹西林丙匹西林(propicillin，苯氧丙青霉素)1.1.耐酸青霉素类耐酸青霉素类16内酰胺类抗生素特点特点
10、：1）除甲氧西林外均耐酸，但食物可影响其吸收，故宜空腹服。2）抗菌谱同青霉素而抗菌力较弱。3）耐酶(不易被青霉素酶水解)，主用于耐药金葡菌感染(首选)。常用药常用药：苯唑西林苯唑西林、氯唑西林氯唑西林、双氯西林双氯西林、氟氯西、氟氯西林、甲氧西林林、甲氧西林(为第1个耐酶青霉素，对之耐药的金葡菌称为MRSA，对所有-内酰胺类均耐药)口服吸收：双氯西林氯唑西林氟氯西林苯唑西 林抗菌力：双氯西林氟氯西林氯唑西林、苯唑西林2.2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类17内酰胺类抗生素特点：特点：1）耐酸，可口服；但不耐酶。2）广谱，虽对G+杆菌及多数球菌不及青霉素；但对肠球菌强于青霉素；对多数G-杆菌(尤其是伤
11、寒、副伤寒杆菌，大肠杆菌、变形杆菌)作用较强，对其它G-杆菌作用弱于氨基甙类及多粘菌素类，对多数厌氧菌也有效；但对绿脓杆菌无效。3）肝、胆汁、肾中浓度高。3.3.广谱青霉素类广谱青霉素类18内酰胺类抗生素 药物药物 主要特点主要特点氨苄西林氨苄西林ampicillin阿莫西林阿莫西林amoxycillin匹氨西林匹氨西林pivampicillin注射给药血药浓度比口服高一倍，皮疹发生率较高。口服吸收较好，对肺炎球菌和变形杆菌作用较强，易进入支气管分泌液。为氨苄西林的双酯，口服血、尿药浓较高，余同氨苄西林。常用药物常用药物19内酰胺类抗生素4.4.广谱、抗铜绿假单孢菌类广谱、抗铜绿假单孢菌类特点
12、特点：1）不耐酸、不耐酶）不耐酸、不耐酶。2）抗菌谱广）抗菌谱广(与前一类相仿)，且对绿脓杆菌作用较强，主用于绿脓杆菌引起的各种感染。常用药常用药：Tab.20内酰胺类抗生素5.主抗主抗G-菌青霉素类菌青霉素类特点特点：对G-杆菌产生的-内酰胺酶较稳定，对G-杆菌及球菌作用强(因其作用靶位是PBP2，故只产生抑菌作用)；对G+菌作用弱，尿中药物浓度高，尤适于尿路感染。常用药：常用药：美西林美西林(mecillinam):匹美西林匹美西林(pivmecillinam):可口服。为美西林的双 酯化合物，在体内迅速水解为美西林而产 生作用。替莫西林替莫西林(temocillin):21内酰胺类抗生素
13、二、头孢菌素类二、头孢菌素类(先锋霉素类先锋霉素类)(一一)基本特点基本特点1)均为半合成品均为半合成品：母核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，活性基团也是-内酰胺环。2)抗菌机理、特点同青霉素类抗菌机理、特点同青霉素类：也属繁殖期杀菌剂。3)对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性青霉素类青霉素类：但与青霉素类有部分交叉耐药。4)过敏反应较少过敏反应较少：但与青霉素类有5%10%的交叉。5)价昂价昂：一般不作首选药使用。(二二)常用品种常用品种Tab.22内酰胺类抗生素(三三)体内过程体内过程吸收吸收：可口服者耐酸，口服吸收好；余需注射给药。分布分布：各组织均有分布，也可透过胎盘；其中第三代在
14、前列腺、房水、脑脊液中可达有效浓度。消除消除：多数主以原形经肾排泄，尿中浓度高；头孢哌酮及头孢曲松则主经肝、胆排泄；多数t1/2为0.52h，但头孢曲松可达8h。(四四)作用与用途作用与用途抗菌作用抗菌作用Tab.23内酰胺类抗生素临床应用临床应用第一代：对青霉素过敏或耐药的G+菌感染。第二代：对第一代耐药的细菌(G+及G-)感染第三代：厌氧菌及G-菌引起的严重感染(败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等)第四代：对第三代耐药的细菌(G+、G-、厌氧菌)感染。(五五)不良反应不良反应1.过敏：头孢菌素类；组织分布广，在脑脊液中浓度高，主以原形经肾排泄。不良反应少。适用于需氧菌与厌氧菌引起的混合感染。常
15、用药常用药：头孢西丁(cefoxitin)；头孢美唑(cefmetazole)；头孢替坦(cefotetan)；头孢拉宗(cefbuperazone)；头孢米诺(cefminox)27内酰胺类抗生素(三三)氧头孢烯类氧头孢烯类(oxacephalosporins)特点特点：抗菌作用与第三代头孢菌素类相似，对-内酰胺酶极稳定；在脑脊液和痰液中浓度高，血药浓度维持较久。主用于较严重的感染。不良反应少(偶致出血)。常用药常用药：拉氧头孢拉氧头孢(latamoxef)；氟氧头孢氟氧头孢(flomoxef)28内酰胺类抗生素(一一)-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂特点特点：本身抗菌谱广，但抗菌力弱；能抑制
16、多种能抑制多种-内酰胺酶内酰胺酶，从而保护其它-内酰胺类药物的活性。故常与其它-内酰胺类抗生素组成复方制剂应用，以增强后者疗效。常用药常用药：克拉维酸克拉维酸(clavulanic acid，棒酸)舒巴坦舒巴坦(sulbactan，青霉烷砜)他唑巴坦他唑巴坦(tazobactam，三三唑巴坦)常用含常用含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂内酰胺酶抑制剂的复方制剂四、四、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂Tab.Tab.30内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是一大类常用抗生素，它包括青霉素类；头孢菌素类；非典型-内酰胺类。共性共性：1)抗菌机理为与PBPs结合，抑制菌壁粘肽合成，为繁殖期杀菌剂，对人畜毒性甚小。2)细菌耐药的主要机理是产生-内酰胺酶水解本类抗生素或产生牵制作用；改变PBPs结构；改变胞壁或外膜对药物的通透性；减少自溶酶的产生Summary31内酰胺类抗生素Questions1.-内酰胺类抗生素有哪些主要特点？2.青霉素G的抗菌谱如何？3.防治青霉素过敏性休克的措施有哪些？32内酰胺类抗生素Preparation Lessonsfor Next ClassChapt
